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Sicherheit und Pharmakokinetik des JAK/ROCK-Inhibitors bei gesunden Freiwilligen

10. Mai 2022 aktualisiert von: Celon Pharma SA

Phase-I-Studie zur Sicherheit und Pharmakokinetik der Verbindung CPL409116 in einem Zentrum, einzelne ansteigende Dosis und doppelblinde mehrfache ansteigende Dosis bei gesunden Freiwilligen.

Das Ziel der folgenden klinischen Studie ist die Bestimmung von Sicherheits- und pharmakokinetischen Parametern bei gesunden Freiwilligen nach oraler Verabreichung von Janus-Kinasen und Rho-Kinasen-Inhibitoren (JAK/ROCKi), genannt CPL409116. Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren sind eine neue Klasse niedermolekularer Substanzen Medikamente, die Entzündungswege modulieren, indem sie einen oder mehrere JAK-Rezeptoren blockieren. In den letzten Jahren sind JAK-Inhibitoren als neue Option für die Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen aufgetaucht, darunter rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondyloarthritis, Hauterkrankungen und andere. CPL409116 hemmt JAK1 und JAK3 mit weniger inhibitorischer Aktivität gegen JAK2 und Tyk2. Die Hemmung dieser Kinasen verringert die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen, was wiederum die Lymphozytenaktivierung und -proliferation verringert. Darüber hinaus blockiert CPL409116 Rho-Kinasen (ROCKs), die an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt sind, einschließlich der Organisation des Aktin-Zytoskeletts, der Zelladhäsion und -motilität, der Proliferation, der Apoptose sowie der Kontraktion der glatten Muskulatur. Die ROCKs-Signalübertragung ist einer der Hauptwege, die an der Pathogenese von kardiovaskulären, renalen sowie fibrotischen Erkrankungen beteiligt sind. Jüngste Daten weisen jedoch auf ihre Rolle bei der Regulation von Immunzellen und der Entwicklung von Entzündungskrankheiten hin. CPL409116 wurde hauptsächlich für die Therapie immunvermittelter Erkrankungen entwickelt: rheumatoide Arthritis, Psoriasis und weil antifibrotische Therapien erforderlich sind. Die duale Hemmung von JAK/ROCK-Kinasen kann für Patienten von Vorteil sein, die an fibrotischen Komplikationen einer entzündlichen Erkrankung leiden.

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische systemische Autoimmunerkrankung, die durch eine anhaltende Gelenkentzündung gekennzeichnet ist, die zum Verlust der Gelenkfunktion sowie zu Knorpel- und Knochenschäden führt. Chronisch fortschreitender Krankheitsverlauf führt zu Behinderung, verminderter Lebensqualität sowie höheren Komorbiditäts- und Mortalitätsraten. Es ist gut dokumentiert, dass JAK-Kinasen eine entscheidende Rolle bei der Zytokinrezeptor-Signalübertragung spielen, um Signaltransducer- und -Aktivator-der-Transkriptions(STAT)-Proteine ​​zu phosphorylieren und zu aktivieren. Mehrere dieser JAK-kontrollierten Zytokinrezeptorwege sind unmittelbar an der Initiierung und Progression der RA-Pathogenese beteiligt. Zytokine fördern die Autoimmunität, halten eine chronische entzündliche Synovitis aufrecht und treiben die Zerstörung von Gelenkgewebe voran. Folglich wurde das IMP mit dem Wirkstoff CPL409116 auf Basis der präklinischen Studienergebnisse als guter klinischer Kandidat für die Behandlung von RA eingestuft.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die folgende klinische Studie besteht aus zwei Phasen IA und IB. Ungefähr 68 Freiwillige, die alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Phase IA (ca. 24 männliche und weibliche Probanden) soll die Sicherheit und Verträglichkeit nach einmaliger oraler Verabreichung des Investigational Medicinal Produkt (IMP) an gesunde Probanden bewerten. Eine zusätzliche Kohorte (ca. 12 gesunde Freiwillige) wird in die Phase IA der Studie aufgenommen, um die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit der Verbindung CPL409116 nach einer Dosis einer einzelnen oralen IMP-Verabreichung zu bewerten. Es gibt zwei Behandlungszeiträume für diese Kohorte: nüchtern und ernährt. Phase IB (ca. 32 männliche und weibliche Probanden) soll die Sicherheit und Verträglichkeit nach zweiwöchiger oraler Verabreichung von IMP an gesunde Probanden bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

65

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Polen
    • Nadarzyn
      • Kajetany, Nadarzyn, Polen, 05-830
        • BioResearch Group sp. z o.o.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 55 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Body-Mass-Index (BMI): ≥ 18,5 kg/m² und < 29,9 kg/m²,
  2. Körperliche Untersuchung (wie Beobachtung, Palpation, Perkussion und Auskultation) ohne klinisch relevante Anomalien,
  3. Klinische Laborergebnisse in Hämatologie oder Nieren-/Lebertest und klinische Laborergebnisse in anderen Tests ohne klinisch relevante Anomalien, wie vom Prüfarzt beurteilt,
  4. Nichtraucher und Nichtkonsument von Tabakprodukten für mindestens 3 Monate vor dem Screening,
  5. Subjekt, das in der Lage ist, nach Erhalt von Informationen über die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben,
  6. Unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung vor Screening-Bewertungen,
  7. Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten,
  8. Freiwillige (oder ihre Partnerin) im gebärfähigen Alter Bereitschaft zur Anwendung akzeptabler Formen der Empfängnisverhütung: vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr oder Barrieremethode von Spermizid (Kondom, Diaphragma) oder Intrauterinpessar oder hormonelles Verhütungsmittel seit mindestens Screening-Evaluationen für männliche Probanden und seit mindestens 4 Wochen vor dem Screening auf weibliche Probanden. Freiwillige sind außerdem bereit, es für 90 Tage (Männer) oder 30 Tage (Frauen) nach der Untersuchung am Ende der Studie zu verwenden.
  9. Negatives Ergebnis des COVID-19 RT-PCR-Tests (Real-Time Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) zum qualitativen Nachweis von Nukleinsäure von SARS-CoV-2 vor Einschluss in die Studie.

Ausschlusskriterien:

  1. Subjekt mit bekannter Allergie, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen Arzneimitteln, die in ihrer Struktur oder Klasse der Verbindung CPL409116 oder einem Hilfsstoff der Formulierung ähnlich sind,
  2. Jede bekannte signifikante aktuelle oder frühere akute oder chronische Erkrankung oder Zustand der: Kreislauf-, Atemwegs-, hämatopoetischen, endokrinen, Nerven- und Bewegungsapparate, Verdauungs- und Harnwege, allergische Erkrankung, genetische oder psychiatrische Störung, Thromboembolie bei einem Freiwilligen oder bei Mitgliedern von ihnen nahe Familie, die den gegenwärtigen allgemeinen Gesundheitszustand beeinflussen könnte, nach Ermessen des Prüfarztes,
  3. Thrombophilie oder genetische Prädisposition für Thrombophilie bei einem Freiwilligen und/oder frühere oder aktuelle thromboembolische Ereignisse/Krankheit bei einem Freiwilligen oder bei Familienmitgliedern,
  4. Das Subjekt hat ein langes QT-Intervall-Analyse-Syndrom oder wird mit Antiarrhythmika behandelt,
  5. Aktuelle Erkrankung des Verdauungstrakts, der Leber oder der Nieren, die die Absorption, Verteilung und/oder Ausscheidung des untersuchten Arzneimittels beeinflussen kann, wie vom Prüfarzt beurteilt und in der Krankengeschichte dokumentiert,
  6. Medizinischer Zustand, der die Verabreichung anderer Medikamente oder die Verwendung eines Medikaments innerhalb der 4 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung und während der gesamten Studie erfordert. Medikamente, die üblicherweise mit schnellem Metabolismus verwendet werden, können verabreicht werden und liegen im Ermessen des Ermittlers (d. h. Schmerzmittel),
  7. Teilnahme an anderen klinischen Studien, bei denen mindestens eine Dosis des Studienmedikaments verabreicht wurde, innerhalb von 90 Tagen vor der Screening-Phase,
  8. Blutentnahme innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme in diese Studie (mehr oder gleich 300 ml),
  9. Positive Ergebnisse des Schwangerschaftstests bei weiblichen Freiwilligen,
  10. Laktation bei weiblichen Freiwilligen,
  11. Hypotonie oder Hypertonie in der Krankengeschichte, am Screening-Tag oder vor der Behandlungsperiode, wenn der Hauptprüfarzt dies als klinisch relevant einschätzen soll,
  12. Drogen- und Alkoholsucht oder -missbrauch (mehr als 14 Alkoholeinheiten pro Woche: eine Einheit = 150 ml Wein, 360 ml Bier, 45 ml 40 %ige Spirituosen) (britische Richtlinien),
  13. Positive Ergebnisse von HBsAg-, Anti-HCV- oder Anti-HIV-Tests,
  14. Positiver Drogenscreening oder Alkoholtest,
  15. Personen, die eine spezielle Diät einhalten (z. kalorienarm, vegetarisch usw.),
  16. Der Proband wird vom Prüfarzt aus irgendeinem Grund als ungeeigneter Kandidat für die Teilnahme an der Studie angesehen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: CPL409116

TEIL A. IMP ist oral in aufsteigender Einzeldosis in Gruppen zu verabreichen, die aus 3 Freiwilligen gemäß dem „3+3“-Design bestehen. Das Dosiseskalationsschema muss basierend auf präklinischen Ergebnissen und aufgrund von Dosisbegrenzungsbeobachtungen (DLT) festgelegt werden.

TEIL A zusätzlich. Bewertung der Wirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von CPL409116. IMP ist oral in einer Einzeldosis im nüchternen und ernährten Zustand in der Gruppe von 12 Freiwilligen zu verabreichen. Zwischen zwei Behandlungsperioden für diese Kohorte muss eine einwöchige Auswaschphase erfolgen.
Arzneimittel: CPL409116
IMP-Verabreichung, Tabletten enthalten CPL409116 als Wirkstoff
Experimental: PLACEBO
TEIL B. Zwei Teilnehmer aus jeder der 4 Kohorten (insgesamt 8 Teilnehmer) erhalten 14 Tage lang einmal täglich eine maskierende Placebo-Tablette. Es muss eine Dosiseskalation zwischen den Kohorten geben. Die Teilnehmer sind innerhalb der Kohorten randomisiert.
Arzneimittel: Placebo
Placebo-Komparator

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) oder Verabreichung der im Protokoll vorgesehenen Höchstdosis nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe von IMP.
Zeitfenster: bis zu 48 Stunden nach einmaliger IMP-Verabreichung in TEIL A und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung in TEIL B
MTD ist definiert als die höchste Dosis, bei der nicht mehr als 1 der 6 behandelten Probanden (weniger als 1/3) eine dosislimitierende Toxizität (DLT) aufweist.
bis zu 48 Stunden nach einmaliger IMP-Verabreichung in TEIL A und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung in TEIL B
Sicherheit und Verträglichkeit von IMP nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe
Zeitfenster: bis zu 14 Tage in Teil A und nach mehrfacher oraler Gabe von IMP bis zu 28 Tage in Teil B
Die Teilnehmer müssen während des Krankenhausaufenthalts engmaschig überwacht werden, um maximale Sicherheit zu gewährleisten und das Auftreten aller unerwünschten Ereignisse zu erfassen. Zur Nachsorge sind bei allen Studienteilnehmern Telefonanrufe mit der Bitte um Auskunft über ihren Gesundheitszustand zu tätigen.
bis zu 14 Tage in Teil A und nach mehrfacher oraler Gabe von IMP bis zu 28 Tage in Teil B

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
AUC(0–24) – Fläche unter der Plasmakonzentration – Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 h nach IMP-Verabreichung
Zeitfenster: bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der IMP-Verabreichung, bestimmt an Tag 1 und 8 in TEIL B
Die AUC(0-24) ist ein Maß für die gesamte Plasmaexposition gegenüber dem Arzneimittel vom Zeitpunkt null bis 24 Stunden nach der IMP
bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der IMP-Verabreichung, bestimmt an Tag 1 und 8 in TEIL B
AUC(0-inf) – Fläche unter der Plasmakonzentration – Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich
Zeitfenster: bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
Die AUC(0-inf) ist ein Maß für die gesamte Plasmaexposition gegenüber dem Arzneimittel vom Zeitpunkt Null, extrapoliert bis unendlich.
bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
T1/2 - Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit
Zeitfenster: bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
T1/2 ist mit 0,693/Kel zu berechnen.
bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
Cmax - maximale Plasmakonzentration
Zeitfenster: bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B]
Die maximale Konzentration der Verbindung CPL409116 im Plasma nach Verabreichung von IMP, direkt erhalten aus den gemessenen Konzentrationen.
bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B]
AUC(0–48) – Fläche unter der Plasmakonzentration – Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 48 h nach IMP-Verabreichung
Zeitfenster: bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A
Die AUC(0-48) ist ein Maß für die gesamte Plasmaexposition gegenüber dem Arzneimittel vom Zeitpunkt null bis 48 Stunden nach der IMP-Verabreichung
bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A
Tmax - Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration
Zeitfenster: 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Cmax), die direkt aus den tatsächlichen Probenahmezeiten erhalten wird.
48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
Kel - Konstante der Endausscheidungsrate
Zeitfenster: bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
Kel ist durch lineare Regression der Zeit gegen den Logarithmus der Konzentration zu schätzen
bis zu 48 Stunden nach Verabreichung von IMP in TEIL A und bis zu 24 Stunden nach der an Tag 1, 8 festgelegten IMP-Verabreichung in TEIL B und bis zu 48 Stunden nach der letzten IMP-Verabreichung an Tag 14 in TEIL B
C (1, t) - CPL409116-Konzentration
Zeitfenster: Festgelegt an Tag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 und 13 in Teil B
Die Konzentration von CPL409116 am Tag t vor der Produktverabreichung.
Festgelegt an Tag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 und 13 in Teil B
C (Tmax, t) – CPL409116-Konzentration
Zeitfenster: Festgelegt an Tag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 und 13 in Teil B
Die Konzentration am Tag t, gemessen zum Zeitpunkt Tmax, der in TEIL A der Studie berechnet wurde
Festgelegt an Tag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 und 13 in Teil B

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Celon Pharma SA

Mitarbeiter

National Center for Research and Development, Poland

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Dezember 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

8. September 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

8. September 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. November 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Dezember 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. Dezember 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. Mai 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Mai 2022

Zuletzt verifiziert

1. April 2022

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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • 01JAK2020

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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