Sicurezza e farmacocinetica dell'inibitore JAK/ROCK in volontari sani
Un centro, singola dose crescente e doppio cieco dose crescente multipla, studio di fase I sulla sicurezza e sulla farmacocinetica del composto CPL409116 in volontari sani.
Lo scopo del seguente studio clinico è determinare la sicurezza e i parametri farmacocinetici in volontari sani dopo somministrazione orale di Janus chinasi e inibitore della Rho-chinasi (JAK/ROCKi), denominato CPL409116. Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) sono una nuova classe di piccole molecole farmaci che modulano le vie infiammatorie bloccando uno o più recettori JAK. Negli ultimi anni, gli inibitori JAK sono emersi come una nuova opzione per il trattamento di varie malattie infiammatorie, tra cui l'artrite reumatoide, l'artrite psoriasica, la spondiloartrite, i disturbi della pelle e altri. CPL409116 inibisce JAK1 e JAK3 con minore attività inibitoria contro JAK2 e Tyk2. L'inibizione di queste chinasi diminuisce il rilascio di citochine infiammatorie che a sua volta diminuisce l'attivazione e la proliferazione dei linfociti. Inoltre, CPL409116 blocca le Rho-chinasi (ROCK), che sono coinvolte in diversi processi cellulari tra cui l'organizzazione del citoscheletro di actina, l'adesione cellulare e la motilità, la proliferazione, l'apoptosi e la contrazione della muscolatura liscia. La segnalazione di ROCKs è una delle principali vie implicate nella patogenesi delle malattie cardiovascolari, renali e fibrotiche. Tuttavia, dati recenti indicano il loro ruolo nella regolazione delle cellule immunitarie e nello sviluppo di malattie infiammatorie. CPL409116 è stato progettato principalmente per la terapia di malattie immuno-correlate: artrite reumatoide, psoriasi e perché sono necessarie terapie antifibrotiche. La doppia inibizione delle chinasi JAK/ROCK può essere utile per i pazienti affetti da complicanze fibrotiche della malattia infiammatoria.
L'artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune sistemica cronica caratterizzata da un'infiammazione articolare persistente che porta alla perdita della funzione articolare e al danno osseo e cartilagineo. Il decorso cronico e progressivo della malattia si traduce in disabilità, ridotta qualità della vita, nonché tassi di comorbilità e mortalità più elevati. È ben documentato che le chinasi JAK svolgono un ruolo fondamentale nella segnalazione del recettore delle citochine per fosforilare e attivare il trasduttore del segnale e l'attivatore delle proteine di trascrizione (STAT). Molte di queste vie del recettore delle citochine controllate da JAK sono immediatamente coinvolte nell'inizio e nella progressione della patogenesi dell'AR. Le citochine promuovono l'autoimmunità, mantengono la sinovite infiammatoria cronica e guidano la distruzione del tessuto articolare. Di conseguenza, sulla base dei risultati dello studio preclinico, l'IMP con il principio attivo CPL409116 è stato classificato come un buon candidato clinico per il trattamento dell'AR.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Nadarzyn
-
Kajetany, Nadarzyn, Polonia, 05-830
- BioResearch Group Sp. z o.o.
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Indice di massa corporea (BMI): ≥ 18,5 kg/m² e < 29,9 kg/m²,
- Esame fisico (come osservazione, palpazione, percussione e auscultazione) senza alcuna anomalia clinicamente rilevante,
- Risultati clinici di laboratorio in ematologia o test renale/epatico e risultati clinici di laboratorio in altri test senza anomalie clinicamente rilevanti come valutato dallo sperimentatore,
- Non fumatore e non utilizzatore di prodotti del tabacco da almeno 3 mesi prima dello screening,
- Soggetto in grado di fornire il consenso informato scritto dopo aver ricevuto informazioni sulla sperimentazione,
- Modulo di consenso informato firmato e datato prima delle valutazioni di screening,
- Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio,
- Volontario (o il suo partner) potenzialmente fertile disponibilità a utilizzare forme accettabili di contraccezione: completa astinenza dai rapporti sessuali o metodo barriera di spermicida (preservativo, diaframma) o dispositivo intrauterino o contraccettivo ormonale a partire da almeno valutazioni di screening per volontari di sesso maschile e da almeno 4 settimane prima dello screening per le volontarie. I volontari sono inoltre disposti ad usarlo per 90 giorni (maschi) o 30 giorni (femmine) dopo l'esame al termine dello studio.
- Risultato negativo del test COVID-19 RT-PCR (reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa in tempo reale) per la rilevazione qualitativa dell'acido nucleico da SARS-CoV-2 prima dell'inclusione nello studio.
Criteri di esclusione:
- Soggetto con nota allergia, ipersensibilità, intolleranza o controindicazione ad altri farmaci simili per struttura o classe al composto CPL409116, o a qualsiasi eccipiente della formulazione,
- Qualsiasi malattia o condizione acuta o cronica significativa, attuale o pregressa, del: sistema circolatorio, respiratorio, ematopoietico, endocrino, nervoso e muscoloscheletrico, tratto alimentare e urinario, malattia allergica, disturbo genetico o psichiatrico, tromboembolia in un volontario o in membri del loro famiglia stretta che potrebbe influenzare l'attuale condizione di salute generale, a discrezione dello Sperimentatore,
- Trombofilia o predisposizione genetica alla trombofilia in un volontario e/o eventi/malattie tromboemboliche precedenti o in corso in un volontario o in membri della sua famiglia,
- Il soggetto ha una sindrome da analisi dell'intervallo QT lungo o è in trattamento con farmaci antiaritmici,
- Malattia in atto del tratto alimentare, del fegato o dei reni che può influenzare l'assorbimento, la distribuzione e/o l'eliminazione del farmaco studiato, come valutato dallo sperimentatore e documentato nella storia medica,
- Condizione medica che richiede la somministrazione di altri farmaci o l'uso di qualsiasi farmaco nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP e durante l'intero studio. I farmaci comunemente usati con un metabolismo veloce possono essere somministrati e sono a discrezione dello sperimentatore (es. antidolorifici),
- Partecipazione ad altri studi clinici, in cui è stata somministrata almeno una dose del farmaco oggetto dello studio, nei 90 giorni precedenti la fase di screening,
- Sangue prelevato entro 30 giorni prima dell'inclusione in questo studio (più o uguale a 300 ml),
- Risultati positivi del test di gravidanza nelle volontarie,
- Lattazione nelle volontarie,
- Ipotensione o ipertensione nell'anamnesi, il giorno dello screening o prima del periodo di trattamento, se lo sperimentatore principale deve valutarla come clinicamente rilevante,
- Dipendenza o abuso da stupefacenti e alcol (più di 14 unità alcoliche a settimana: una unità = 150 ml di vino, 360 ml di birra, 45 ml di alcol al 40%) (linee guida del Regno Unito),
- Risultati positivi dei test HBsAg, anti-HCV o anti-HIV,
- Screening antidroga positivo o test dell'alito alcolico,
- Soggetti che seguono una dieta speciale (ad es. ipocalorico, vegetariano, ecc.),
- Il soggetto è considerato dallo sperimentatore un candidato non idoneo a partecipare allo studio per qualsiasi motivo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: CPL409116
PARTE A. IMP deve essere somministrato per via orale in singola dose ascendente nei gruppi costituiti da 3 volontari secondo il "disegno 3+3". Lo schema di aumento della dose deve essere determinato sulla base dei risultati preclinici e in base all'osservazione limitante la dose (DLT). PARTE A aggiuntiva. Valutazione dell'effetto del cibo sulla biodisponibilità di CPL409116. IMP deve essere somministrato per via orale in dose singola a digiuno ea stomaco pieno nel gruppo di 12 volontari. Per questa coorte deve esserci una settimana di wash-out tra due periodi di trattamento. |
Amministrazione IMP, le compresse contengono CPL409116 come ingrediente attivo
|
|
Sperimentale: PLACEBO
PARTE B. Due partecipanti da ciascuna delle 4 coorti (per un totale di 8 partecipanti) devono ricevere una compressa di placebo per mascheramento una volta al giorno per 14 giorni.
Ci deve essere un'escalation della dose tra le coorti.
I partecipanti devono essere randomizzati all'interno di coorti.
|
Comparatore placebo
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Determinazione della dose massima tollerata (MTD) o somministrazione della dose massima prevista dal protocollo dopo somministrazione orale singola e multipla di IMP.
Lasso di tempo: fino a 48 ore dopo la singola somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP nella PARTE B
|
MTD è definita come la dose più alta per la quale non più di 1 dei 6 volontari trattati (meno di 1/3) mostra tossicità dose-limitante (DLT).
|
fino a 48 ore dopo la singola somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP nella PARTE B
|
|
Sicurezza e tollerabilità dell'IMP dopo somministrazione orale singola e multipla
Lasso di tempo: fino a 14 giorni nella Parte A e dopo somministrazione orale multipla di IMP fino a 28 giorni nella Parte B
|
I partecipanti durante il ricovero devono essere attentamente osservati per garantire la massima sicurezza e per raccogliere l'occorrenza di tutti gli eventi avversi.
Per il follow-up di tutti i partecipanti allo studio devono essere effettuate telefonate con una richiesta di informazioni sulle loro condizioni di salute.
|
fino a 14 giorni nella Parte A e dopo somministrazione orale multipla di IMP fino a 28 giorni nella Parte B
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
AUC(0-24) - area sotto la concentrazione plasmatica - curva temporale dal tempo 0 a 24 ore dopo la somministrazione di IMP
Lasso di tempo: fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1 e 8 nella PARTE B
|
L'AUC (0-24) è una misura dell'esposizione plasmatica totale al farmaco dal punto temporale zero a 24 ore dopo l'IMP
|
fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1 e 8 nella PARTE B
|
|
AUC(0-inf) - area sotto la concentrazione plasmatica - curva temporale dal tempo 0 al tempo infinito
Lasso di tempo: fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
L'AUC(0-inf) è una misura dell'esposizione plasmatica totale al farmaco dal punto temporale zero estrapolata all'infinito.
|
fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
|
T1/2 - L'emivita di eliminazione plasmatica
Lasso di tempo: fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
T1/2 è da calcolare come 0,693/Kel.
|
fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
|
Cmax - concentrazione plasmatica massima
Lasso di tempo: fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B]
|
La concentrazione massima del composto CPL409116 nel plasma dopo la somministrazione di IMP, ottenuta direttamente dalle concentrazioni misurate.
|
fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B]
|
|
AUC(0-48) - area sotto la concentrazione plasmatica - curva temporale dal tempo 0 a 48 ore dopo la somministrazione di IMP
Lasso di tempo: fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A
|
L'AUC (0-48) è una misura dell'esposizione plasmatica totale al farmaco dal punto temporale zero a 48 ore dopo la somministrazione di IMP
|
fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A
|
|
Tmax - tempo per raggiungere la concentrazione massima
Lasso di tempo: 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
Il Tmax è il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (Cmax), ottenuto direttamente dai tempi di campionamento effettivi.
|
48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
|
Kel - costante di velocità di eliminazione terminale
Lasso di tempo: fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
Kel deve essere stimato tramite regressione lineare del tempo rispetto al log della concentrazione
|
fino a 48 ore dopo la somministrazione di IMP nella PARTE A e fino a 24 ore dopo la somministrazione di IMP determinata il Giorno 1, 8 nella PARTE B e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione di IMP il Giorno 14 nella PARTE B
|
|
C (1,t) - concentrazione CPL409116
Lasso di tempo: Determinato il Giorno 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 nella Parte B
|
La concentrazione di CPL409116 il giorno t prima della somministrazione del prodotto.
|
Determinato il Giorno 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 nella Parte B
|
|
C (Tmax, t) - concentrazione CPL409116
Lasso di tempo: Determinato il Giorno 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 nella Parte B
|
La concentrazione nel giorno t misurata nel tempo Tmax che è stata calcolata nella PARTE A dello studio
|
Determinato il Giorno 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12 e 13 nella Parte B
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- 01JAK2020
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .