Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Recopilación de datos del mundo real Neuroblastoma pediátrico tratado con lorlatinib

8 de mayo de 2024 actualizado por: Pfizer

RECOPILACIÓN DE DATOS DEL MUNDO REAL ENTRE PACIENTES CON NEUROBLASTOMA PEDIÁTRICO TRATADOS CON LORLATINIB A TRAVÉS DEL PROGRAMA DE ACCESO AMPLIADO

El objetivo general de esta recopilación de datos del mundo real es evaluar las características clínicas y demográficas y la eficacia en el mundo real de los pacientes pediátricos con neuroblastoma tratados con lorlatinib a través del programa de acceso ampliado.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Actual)

15

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
      • Camperdown, New South Wales, 2050 Australia, Australia
        • ST0683AU - Chris O'Brien Lifehouse
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Westmead Hospital
  • Corea, república de
      • Seongnam, Corea, república de, 46370
        • Seoul National University Bundang Hospital
      • Seoul, Corea, república de, 06351
        • Samsung Medical Center
  • Estados Unidos
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • University of Pennsylvania School of Medicine
  • Nueva Zelanda
      • Auckland, Nueva Zelanda, 1142
        • Starship Blood and Cancer Centre
  • Portugal
      • Lisboa, Portugal
        • Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
  • Suecia
      • Gothenburg, Suecia, 41650
        • Queen Silvia Children's Hospital
      • Linkoping, Suecia, 58185
        • HRH Crown Princess Victoria's Children and Youth Hospital
      • Stockholm, Suecia, S-171 77
        • Karolinska Institutet
      • Umea, Suecia, 901 85
        • Norrland University Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 segundo y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Método de muestreo

Muestra no probabilística

Población de estudio

Se incluirán hasta 50 pacientes pediátricos con neuroblastoma ALK aberrante tratados con lorlatinib como parte del programa de acceso ampliado.

Descripción

Criterios de inclusión:

  • El paciente recibe lorlatinib a través del programa de acceso ampliado de Pfizer para el tratamiento del neuroblastoma ALK+.
  • Documentación del HCP de al menos una evaluación de la respuesta del tumor después de que el paciente haya recibido al menos una dosis de lorlatinib
  • Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente (o un representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.

Criterio de exclusión:

  • Cualquier paciente que no cumpla alguno de los criterios de inclusión definidos en el apartado anterior.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Modelos observacionales: Grupo
  • Perspectivas temporales: Otro

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
Pacientes con neuroblastoma pediátrico tratados con lorlatinib
Droga: lorlatinib
Oral

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes según la respuesta tumoral del tumor primario (tejido blando)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La respuesta del tumor se recopiló mediante la herramienta de recopilación de datos (DCT) y las respuestas incluyeron respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD). Según los Criterios Internacionales de Respuesta al Neuroblastoma (INRC): CR=<10 milímetros (mm) de tejido blando residual en el sitio primario y resolución completa de la captación de metayodobencilguanidina (MIBG) o [18F] fluorodesoxiglucosa (FDG)/tomografía por emisión de positrones (PET) (para tumores MIBG-no ávidos) en el sitio primario; PR: >=30% de disminución en el diámetro más largo (LD) del sitio primario y la captación de MIBG o FDG-PET en el sitio primario estable, mejorada o resuelta; SD: ni contracción suficiente para PR ni aumento suficiente para PD en el sitio primario. PD aumento superior al 20 % en el diámetro más largo tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluía la suma inicial si era la más pequeña en el estudio) y un aumento absoluto mínimo de 5 mm en la dimensión más larga. Un participante puede tener más de una respuesta tumoral.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Número de participantes según la respuesta tumoral de metástasis en tejidos blandos y metástasis óseas
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Respuesta tumoral recopilada mediante DCT. La respuesta incluyó CR = resolución de todos los sitios de la enfermedad; PR:>=30% de disminución en la suma del diámetro de la lesión diana (TL) no primaria (NP) en comparación con el valor inicial, la lesión no diana (NT) puede ser estable/de tamaño pequeño, sin lesión nueva,>=50% puntuación ósea (BS) absoluta(abs) de MIBG reducida (BS de MIBG relativa>=0,1 a <=0,5)/>=50% número reducido de lesiones óseas ávidas por FDG-PET; PD: nueva lesión de tejido blando (STL) detectada mediante tomografía computarizada (CT)/resonancia magnética (MRI) que es ávida de MIBG/FDG-PET, nueva STL en imágenes anatómicas, biopsiada, confirmada como neuroblastoma (NB)/ganglioneuroblastoma (GNB). ), sitio de hueso nuevo: MIBG ávido/FDG-PET ávido (para tumor MIBG no ávido) con hallazgo de CT/MRI compatible con tumor/confirmado histológicamente como NB/GNB; >20 % de aumento en LD como suma más pequeña de referencia en el estudio, abs mínimos. aumento de 5 mm en la suma del diámetro del STL objetivo; SD: No hay reducción suficiente (suficiente) para PR/aumento suficiente para PD de lesión NP. Un participante puede tener más de 1 respuesta tumoral
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Número de participantes según la respuesta de la médula ósea
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MD o SD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La DCT recopiló la respuesta de la médula ósea y las respuestas incluyeron RC, PR, enfermedad mínima (MD) y SD. Según INRC, CR = médula ósea sin infiltración tumoral al momento de la reevaluación, independientemente de la afectación tumoral inicial; PD = médula ósea sin infiltración tumoral que se convirtió en > 5% de infiltración tumoral al momento de la reevaluación; o médula ósea con infiltración tumoral que aumentó > 2 veces y tuvo > 20% de infiltración tumoral al momento de la reevaluación; MD = Médula ósea con menos o igual a (<=) 5% de infiltración tumoral y permaneció > 0 a <= 5% de infiltración tumoral al momento de la reevaluación; o médula ósea sin infiltración tumoral que se convirtió en <= 5% de infiltración tumoral tras la reevaluación; o médula ósea con >20 % de infiltración tumoral que tenía > 0 a <= 5 % de infiltración tumoral al momento de la reevaluación y SD = médula ósea con infiltración tumoral que permaneció positiva con > 5 % de infiltración tumoral al momento de la reevaluación pero no cumplió con CR, MD o PD criterios.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MD o SD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Número de participantes según la respuesta objetiva informada por el profesional de la salud (HCP)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La respuesta objetiva fue recopilada por el DCT y comprendía respuestas en 3 componentes basados ​​en INRC: tumor primario, metástasis en tejidos blandos y huesos y médula ósea, CR = Todos los componentes cumplieron los criterios de CR; PR = PR en al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados (NI); ningún componente con PD; Respuesta menor (MR) = PR o CR en al menos un componente pero al menos en otro componente; ningún componente con PD; SD= SD en un componente sin mejor que SD o NI en ningún otro componente; PD=Cualquier componente con PD. Un participante puede tener más de una respuesta tumoral.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Número de participantes según respuesta objetiva derivada
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La respuesta objetiva derivada se obtuvo utilizando reglas basadas en respuestas en 3 componentes: tumor primario, metástasis en tejidos blandos y huesos, y médula ósea. CR=Todos los componentes cumplieron con los criterios de CR. PR = PR en al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (en la médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados (NI; ningún componente con PD). MR = PR o CR en al menos un componente pero al menos otro componente con enfermedad estable; ningún componente con PD. SD = enfermedad estable en un componente sin mejor que SD o NI en ningún otro componente; ningún componente con PD. PD = Cualquier componente con PD.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Número de participantes con la mejor respuesta general según la respuesta objetiva informada por el PS
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La mejor respuesta general basada en el HCP informó una respuesta objetiva compuesta de respuestas (CR, PR, MR, SD y PD) en 3 componentes: tumor primario, metástasis en tejidos blandos y huesos, y médula ósea. CR=Todos los componentes cumplieron con los criterios de CR. PR = Al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (en la médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados (NI; ningún componente con PD). MR = PR o CR en al menos un componente pero al menos otro componente con enfermedad estable; ningún componente con PD. SD = Está en un componente y no es mejor que SD o NI en ningún otro componente PD = Cualquier componente con PD. La mejor respuesta general toma la respuesta informada por el PS observada hasta la fecha límite de datos para un hito específico.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Número de participantes con la mejor respuesta general según la respuesta objetiva derivada
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La mejor respuesta general basada en la respuesta objetiva derivada compuesta de respuestas (CR, PR, MR, SD y PD) en 3 componentes: tumor primario, metástasis en tejidos blandos y huesos, y médula ósea. CR=Todos los componentes cumplieron con los criterios de CR. PR = PR en al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (en la médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados (NI; ningún componente con PD). MR= PR o CR en al menos un componente pero al menos otro componente con enfermedad estable; ningún componente con PD. SD= Enfermedad estable en un componente sin mejor que SD o NI en ningún otro componente; ningún componente con PD. PD= Cualquier componente con PD.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta CR, PR, MR, SD o PD, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Tasa de respuesta general basada en la respuesta informada por el PS
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la RC o PR, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La tasa de respuesta general se definió como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de CR o PR. RC = Todos los componentes (tumor primario, metástasis óseas y de tejidos blandos y médula ósea) cumplieron los criterios de RC. PR = PR en al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (en la médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados (NI; ningún componente con PD). El intervalo de confianza bilateral del 95% se basó en el método de Clopper Pearson.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la RC o PR, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Tasa de respuesta general basada en la respuesta derivada
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la RC o PR, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La tasa de respuesta general se definió como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de CR o PR. RC = Todos los componentes (tumor primario, metástasis óseas y de tejidos blandos y médula ósea) cumplieron los criterios de RC. PR = PR en al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (en la médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados (NI; ningún componente con PD).
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la RC o PR, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Duración de las respuestas generales informadas por el PS
Periodo de tiempo: Desde la fecha de CR o PR hasta la fecha más temprana de EP o muerte o fecha de censura, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La duración de la respuesta general informada por el PS se obtuvo como (fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte menos fecha más temprana de respuesta completa o parcial + 1)/30,4. Los participantes que no habían progresado o habían muerto fueron censurados en su última fecha de evaluación antes de la fecha límite de datos. RC = Todos los componentes (tumor primario, metástasis óseas y de tejidos blandos y médula ósea) cumplieron los criterios de RC. PR = PR en al menos un componente y todos los demás componentes son CR, MD (en la médula ósea), PR (tejido blando o hueso) o no están involucrados. PD=Cualquier componente con PD.
Desde la fecha de CR o PR hasta la fecha más temprana de EP o muerte o fecha de censura, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la progresión de la enfermedad o la muerte o la fecha de censura, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La SSP se obtuvo como (fecha de EP o muerte [por cualquier causa en ausencia de EP] menos fecha de la primera dosis de lorlatinib más 1) dividida por 30,4. Los participantes que no habían progresado o habían muerto fueron censurados en la fecha del último contacto antes de la fecha límite de datos. PD: nueva lesión de tejido blando (STL) detectada por CT/MRI que es MIBG ávida/FDG-PET ávida, nueva STL en imágenes anatómicas, biopsiada y confirmada como neuroblastoma (NB)/ganglioneuroblastoma (GNB), nuevo sitio óseo: MIBG ávido/ FDG-PET ávido (para tumores no ávidos de MIBG) con hallazgos de CT/MRI compatibles con el tumor o confirmados histológicamente como NB/GNB; Aumento >20 % en LD como suma más pequeña de referencia en el estudio (incluida la suma inicial si fue la más pequeña en el estudio), aumento mínimo de abdominales de 5 mm en la suma del diámetro del STL objetivo.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la progresión de la enfermedad o la muerte o la fecha de censura, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Duración del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la fecha de finalización del tratamiento o la fecha de censura, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
La duración del tratamiento se obtuvo como la fecha de finalización del tratamiento menos la fecha de inicio del tratamiento más 1. Los participantes que continuaron el tratamiento en la fecha límite de los datos fueron censurados según la última fecha registrada en la que se sabía que el participante continuaba el tratamiento antes de la fecha límite de los datos. fecha.
Desde el inicio del tratamiento con lorlatinib hasta la fecha de finalización del tratamiento o la fecha de censura, hasta un máximo de 36,2 meses de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente 18 meses de este estudio)
Supervivencia general
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la primera dosis de lorlatinib hasta la fecha de muerte o fecha de censura, hasta un máximo (máx.) de 36,2 meses (M) de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente (aprox.) 18 meses de este estudio)
La supervivencia general se obtuvo como la fecha de muerte menos la fecha de inicio del tratamiento más 1. Los participantes que no habían muerto fueron censurados en la fecha del último contacto antes de la fecha límite de datos.
Desde la fecha de la primera dosis de lorlatinib hasta la fecha de muerte o fecha de censura, hasta un máximo (máx.) de 36,2 meses (M) de tratamiento (los datos se recuperaron y evaluaron retrospectivamente durante aproximadamente (aprox.) 18 meses de este estudio)
Número de participantes que informaron eventos adversos, eventos adversos relacionados con el tratamiento, eventos adversos graves y eventos adversos graves relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la primera dosis de lorlatinib/fecha del consentimiento informado (participante tratado con lorlatinib) hasta al menos 28 días después de la última dosis de lorlatinib hasta un máximo de 36,2 millones de tratamiento (se recuperaron los datos y se evaluaron durante aproximadamente 18 meses)
Un EA es cualquier acontecimiento médico adverso en los participantes a los que se les administra un medicamento. El evento no necesariamente tiene que tener una relación causal con el tratamiento o uso del producto. Un EAG es cualquier suceso médico adverso en un participante al que se le administra un producto medicinal o nutricional en cualquier dosis que: resultó en la muerte, puso en peligro la vida, requirió la hospitalización del participante o la prolongación de la hospitalización, resultó en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa (interrupción sustancial de la capacidad de realizar funciones vitales normales) y resultó en una anomalía congénita/defecto de nacimiento. El investigador determinó la relación con el tratamiento.
Desde el inicio de la primera dosis de lorlatinib/fecha del consentimiento informado (participante tratado con lorlatinib) hasta al menos 28 días después de la última dosis de lorlatinib hasta un máximo de 36,2 millones de tratamiento (se recuperaron los datos y se evaluaron durante aproximadamente 18 meses)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Pfizer

Investigadores

  • Director de estudio: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

19 de marzo de 2021

Finalización primaria (Actual)

30 de septiembre de 2022

Finalización del estudio (Actual)

30 de septiembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de febrero de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de febrero de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

15 de febrero de 2021

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de septiembre de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

8 de mayo de 2024

Última verificación

1 de mayo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • B7461036

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Descripción del plan IPD

Pfizer proporcionará acceso a los datos de los participantes anonimizados individuales y a los documentos del estudio relacionados (p. protocolo, Plan de Análisis Estadístico (SAP), Informe de Estudio Clínico (CSR)) a solicitud de investigadores calificados, y sujeto a ciertos criterios, condiciones y excepciones. Se pueden encontrar más detalles sobre los criterios de intercambio de datos de Pfizer y el proceso para solicitar acceso en: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Suscribir