Estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia de PBKR03 en sujetos pediátricos con enfermedad de Krabbe infantil temprana (GALax-C)

Criterios de inclusión:

1. > 1 mes y < 9 meses de edad en el momento de la inscripción, ya sea presintomático o sintomático con los primeros síntomas de la enfermedad de Krabbe a < 6 meses de edad
2. Actividad de GALC de leucocitos por debajo del límite inferior normal (LLN)
3. Psicosina en sangre entera > 10 nM
4. Variantes patogénicas del gen GALC bialélicas previamente asociadas con la enfermedad de Krabbe infantil temprana o variantes clasificadas como patogénicas probables
5. Los padres o el representante legalmente autorizado del sujeto brindan su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluidas las evaluaciones de detección.

6. Los sujetos sintomáticos deben exhibir un nivel mínimo de función neurológica y de desarrollo que indique que tienen el potencial de beneficiarse del tratamiento, al menos con ralentización o estabilización de su enfermedad. En particular, el sujeto debe demostrar las siguientes características clínicas (cuando sea apropiado para la edad):

   • Empuje de piernas en juego
   • levantamiento de cabeza
   • Los ojos siguen a la persona en movimiento
   • Sonrisas en respuesta a la atención del hablante.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier déficit neurocognitivo clínicamente significativo no atribuible a la enfermedad de Krabbe.
2. Una enfermedad aguda que requiera hospitalización dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.
3. Antecedentes de soporte respiratorio crónico asistido por ventilación (definido como más de 12 horas/día de presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles, presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) o ventilador) o necesidad de traqueotomía como resultado de su enfermedad. Nota: Esto no excluye a los pacientes que usan chalecos respiratorios.
4. Convulsión intratable o epilepsia no controlada definida como haber tenido un episodio de estado epiléptico o convulsiones que requieren hospitalización.
5. Antecedentes familiares de convulsiones o epilepsia de inicio infantil o en la niñez, que no sean convulsiones febriles. Esto no excluye a los sujetos con antecedentes familiares de enfermedad de Krabbe.
6. Cualquier contraindicación para el procedimiento de administración de ICM, incluidas las contraindicaciones para las imágenes fluoroscópicas, el contraste intratecal y la anestesia o cualquier condición que aumentaría el riesgo de resultados adversos del procedimiento de ICM, incluida, entre otras, la presencia de una lesión que ocupa espacio, lesiones vasculares aberrantes anatomía o anomalías anatómicas congénitas como una malformación de Chiari.
7. Cualquier contraindicación para la resonancia magnética o la punción lumbar (PL).
8. Terapia génica previa.
9. Inscripción en cualquier otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la Selección o dentro de las 5 semividas del producto en investigación utilizado en ese estudio clínico, lo que sea más largo.
10. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas (TPH)
11. Recepción de una vacuna dentro de los 14 días anteriores o posteriores a la dosificación.
12. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/minuto/1,73 m2 basado en creatinina

13. anomalías hematológicas

    • Coagulopatía (INR > 1,5) o tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT] > 40 segundos
    • WBC < 5,5 x 103 células/ μL
    • Hemoglobina <10 g/dL
    • Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000 por μL.)
14. AST o ALT > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) o bilirrubina total > 1,5x LSN

15. Función respiratoria anormal

    1. Aspiración requerida en ausencia de infección del tracto respiratorio superior
    2. Hipoxemia (saturación de oxígeno [O2] despierto inferior al 96 % o saturación de O2 dormido inferior al 96 %, sin soporte de ventilación) evaluada durante la selección. El soporte ventilatorio se define como la dependencia de O2 suplementario o el uso de un ventilador o una máquina de presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles (BiPap) o presión positiva continua en las vías respiratorias (Cpap).
16. Mala perfusión periférica o inestabilidad de la temperatura en ausencia de enfermedad intercurrente
17. Afecciones médicas o anomalías de laboratorio o signos vitales que aumentarían el riesgo de complicaciones por inyección intracisterna magna, anestesia, fluoroscopia, PL y/o resonancia magnética
18. Cualquier condición (p. ej., antecedentes de cualquier enfermedad, evidencia de cualquier enfermedad actual, cualquier hallazgo en el examen físico o cualquier anomalía de laboratorio) que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido durante el procedimiento de administración o interferiría con evaluación de PBKR01 o interpretación de la seguridad del sujeto o resultados del estudio.