Étude de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'efficacité de PBKR03 chez des sujets pédiatriques atteints de la maladie de Krabbe infantile précoce (GALax-C)

Critère d'intégration:

1. > 1 mois et < 9 mois à l'inscription, soit présymptomatique soit symptomatique avec les premiers symptômes de la maladie de Krabbe à < 6 mois
2. Activité GALC leucocytaire inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN)
3. Psychosine du sang total> 10 nM
4. Variantes du gène GALC pathogènes bialléliques précédemment associées à la maladie de Krabbe infantile précoce ou variantes classées comme pathogènes probables
5. Les parents ou le représentant légalement autorisé du sujet fournissent un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude, y compris les évaluations de dépistage

6. Les sujets symptomatiques doivent présenter un niveau minimum de fonction neurologique et développementale indiquant qu'ils ont le potentiel de bénéficier d'un traitement, au moins avec un ralentissement ou une stabilisation de leur maladie. En particulier, le sujet doit démontrer les caractéristiques cliniques suivantes (lorsqu'elles sont adaptées à son âge):

   • Poussée des jambes en jeu
   • Levée de tête
   • Les yeux suivent la personne en mouvement
   • Sourires en réponse à l'attention de l'orateur

Critère d'exclusion:

1. Tout déficit neurocognitif cliniquement significatif non attribuable à la maladie de Krabbe.
2. Une maladie aiguë nécessitant une hospitalisation dans les 30 jours suivant l'inscription.
3. Antécédents d'assistance respiratoire assistée par ventilation chronique (définie comme plus de 12 heures/jour de pression positive à deux niveaux, de pression positive continue (CPAP) ou d'un ventilateur) ou d'un besoin de trachéotomie en raison de leur maladie. Remarque : Cela n'exclut pas les patients qui utilisent des gilets respiratoires.
4. Crise réfractaire ou épilepsie non contrôlée définie comme ayant eu un épisode d'état de mal épileptique ou des crises nécessitant une hospitalisation.
5. Antécédents familiaux de convulsions ou d'épilepsie d'apparition infantile ou infantile, autres que les convulsions fébriles. Cela n'exclut pas les sujets ayant des antécédents familiaux de maladie de Krabbe.
6. Toute contre-indication à la procédure d'administration de l'ICM, y compris les contre-indications à l'imagerie fluoroscopique, au contraste intrathécal et à l'anesthésie ou toute condition qui augmenterait le risque d'effets indésirables de la procédure de l'ICM, y compris, mais sans s'y limiter, la présence d'une lésion occupant de l'espace, d'anomalies vasculaires anatomique ou des anomalies anatomiques congénitales telles qu'une malformation de Chiari.
7. Toute contre-indication à l'IRM ou à la ponction lombaire (LP).
8. Thérapie génique antérieure.
9. Inscription à toute autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 4 semaines précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental utilisé dans cette étude clinique, selon la plus longue des deux.
10. Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
11. Réception d'un vaccin dans les 14 jours avant ou après l'administration.
12. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/minute/1,73 m2 basé sur la créatinine

13. Anomalies hématologiques

    • Coagulopathie (INR > 1,5) ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT] > 40 secondes
    • GB < 5,5 x 103 cellules/ μL
    • Hémoglobine <10 g/dL
    • Thromobcytopénie (numération plaquettaire < 100 000 par μL.)
14. AST ou ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale > 1,5x LSN

15. Fonction respiratoire anormale

    1. Aspiration nécessaire en l'absence d'infection des voies respiratoires supérieures
    2. Hypoxémie (saturation en oxygène [O2] éveillée inférieure à 96 % ou saturation en O2 endormie inférieure à 96 %, sans assistance respiratoire) telle qu'évaluée lors du dépistage. L'assistance ventilatoire est définie comme la dépendance à l'O2 supplémentaire ou l'utilisation d'un ventilateur ou d'un appareil à pression positive à deux niveaux (BiPap) ou à pression positive continue (Cpap).
16. Mauvaise perfusion périphérique ou instabilité de la température en l'absence de maladie intercurrente
17. Conditions médicales ou anomalies de laboratoire ou des signes vitaux qui augmenteraient le risque de complications de l'injection intra-citerne magna, de l'anesthésie, de la fluoroscopie, de la LP et/ou de l'IRM
18. Toute condition (par exemple, antécédents de toute maladie, preuve de toute maladie actuelle, toute découverte lors d'un examen physique ou toute anomalie de laboratoire) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif pendant la procédure d'administration ou interférerait avec évaluation de PBKR01 ou interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.