Studio di sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PBKR03 in soggetti pediatrici con malattia di Krabbe infantile precoce (GALax-C)

Criterio di inclusione:

1. > 1 mese e < 9 mesi di età all'arruolamento, presintomatici o sintomatici con i primi sintomi della malattia di Krabbe a < 6 mesi di età
2. Attività GALC dei leucociti al di sotto del limite inferiore della norma (LLN)
3. Psicosina del sangue intero > 10 nM
4. Varianti del gene GALC patogene bialleliche precedentemente associate alla malattia di Krabbe infantile precoce o varianti classificate come probabilmente patogene
5. I genitori o il rappresentante legalmente autorizzato del soggetto forniscono il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio, comprese le valutazioni di screening

6. I soggetti sintomatici devono mostrare un livello minimo di funzionalità neurologica e di sviluppo che indichi che hanno il potenziale per beneficiare del trattamento, almeno con il rallentamento o la stabilizzazione della loro malattia. In particolare, il soggetto deve dimostrare le seguenti caratteristiche cliniche (se adeguate all'età):

   • Spinta delle gambe in gioco
   • Sollevamento della testa
   • Gli occhi seguono la persona in movimento
   • Sorride in risposta all'attenzione di chi parla

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi deficit neurocognitivo clinicamente significativo non attribuibile alla malattia di Krabbe.
2. Una malattia acuta che richiede il ricovero in ospedale entro 30 giorni dall'iscrizione.
3. Storia di supporto respiratorio assistito da ventilazione cronica (definito come più di 12 ore/giorno di pressione positiva bilivello delle vie aeree, pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) o ventilatore) o necessità di tracheostomia a causa della loro malattia. Nota: ciò non esclude i pazienti che utilizzano giubbotti respiratori.
4. Crisi intrattabili o epilessia incontrollata definita come aver avuto un episodio di stato epilettico o convulsioni che richiedono il ricovero in ospedale.
5. Storia familiare di convulsioni o epilessia ad esordio infantile o infantile, diverse dalle convulsioni febbrili. Questo non esclude i soggetti con una storia familiare di malattia di Krabbe.
6. Qualsiasi controindicazione alla procedura di somministrazione dell'ICM, comprese le controindicazioni all'imaging fluoroscopico, al contrasto intratecale e all'anestesia o qualsiasi condizione che aumenterebbe il rischio di esiti avversi della procedura ICM inclusa, ma non limitata a, la presenza di una lesione occupante spazio, vascolare aberrante anatomia o anomalie anatomiche congenite come una malformazione di Chiari.
7. Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica o alla puntura lombare (LP).
8. Precedente terapia genica.
9. Iscrizione a qualsiasi altro studio clinico con un prodotto sperimentale entro 4 settimane prima dello screening o entro 5 emivite del prodotto sperimentale utilizzato in tale studio clinico, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
10. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)
11. Ricevimento di un vaccino entro 14 giorni prima o dopo la somministrazione.
12. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/minuto/1,73 m2 basato sulla creatinina

13. Anomalie ematologiche

    • Coagulopatia (INR > 1,5) o tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT] > 40 secondi
    • WBC < 5,5 x 103 cellule/μL
    • Emoglobina <10 g/dL
    • Tromocitopenia (conta piastrinica < 100.000 per μL.)
14. AST o ALT > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale > 1,5x ULN

15. Funzione respiratoria anormale

    1. Aspirazione richiesta in assenza di infezione del tratto respiratorio superiore
    2. Ipossiemia (saturazione di ossigeno [O2] nella veglia inferiore al 96% o saturazione di O2 durante il sonno inferiore al 96%, senza supporto della ventilazione) valutata durante lo screening. Il supporto ventilatorio è definito come dipendenza da O2 supplementare o uso di un ventilatore o di una macchina a pressione positiva delle vie aeree bilivello (BiPap) o di una macchina a pressione positiva continua delle vie aeree (Cpap).
16. Scarsa perfusione periferica o instabilità della temperatura in assenza di malattie intercorrenti
17. Condizioni mediche o anomalie di laboratorio o dei segni vitali che aumenterebbero il rischio di complicanze da iniezione intra-cisterna magna, anestesia, fluoroscopia, LP e/o risonanza magnetica
18. Qualsiasi condizione (ad esempio, anamnesi di qualsiasi malattia, evidenza di qualsiasi malattia in corso, qualsiasi riscontro all'esame obiettivo o qualsiasi anomalia di laboratorio) che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe il soggetto a rischio eccessivo durante la procedura di somministrazione o interferirebbe con valutazione di PBKR01 o interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.