Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PBKR03 bei pädiatrischen Probanden mit frühkindlicher Krabbe-Krankheit (GALax-C)

Einschlusskriterien:

1. > 1 Monat und < 9 Monate bei Einschreibung, entweder präsymptomatisch oder symptomatisch mit ersten Symptomen der Krabbe-Krankheit im Alter von < 6 Monaten
2. Leukozyten-GALC-Aktivität unterhalb der unteren Normgrenze (LLN)
3. Vollblutpsychosin > 10 nM
4. Biallelische pathogene GALC-Genvarianten, die zuvor mit der frühkindlichen Krabbe-Krankheit in Verbindung gebracht wurden, oder Varianten, die als wahrscheinlich pathogen eingestuft wurden
5. Die Eltern oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Probanden geben vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eine schriftliche Einverständniserklärung ab

6. Symptomatische Probanden müssen ein Mindestmaß an neurologischer und entwicklungsbezogener Funktion aufweisen, das darauf hinweist, dass sie das Potenzial haben, von der Behandlung zu profitieren, zumindest bei Verlangsamung oder Stabilisierung ihrer Erkrankung. Insbesondere muss der Proband die folgenden klinischen Merkmale aufweisen (sofern altersgerecht):

   • Stoßen der Beine im Spiel
   • Anheben des Kopfes
   • Augen folgen einer sich bewegenden Person
   • Lächelt als Reaktion auf die Aufmerksamkeit des Sprechers

Ausschlusskriterien:

1. Jedes klinisch signifikante neurokognitive Defizit, das nicht auf die Krabbe-Krankheit zurückzuführen ist.
2. Eine akute Krankheit, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung erfordert.
3. Vorgeschichte einer chronischen beatmungsunterstützten Atemunterstützung (definiert als mehr als 12 Stunden/Tag positiver Atemwegsdruck auf zwei Ebenen, kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) oder Beatmungsgerät) oder die Notwendigkeit einer Tracheostomie als Folge ihrer Krankheit. Hinweis: Dies schließt Patienten, die Beatmungswesten verwenden, nicht aus.
4. Hartnäckiger Anfall oder unkontrollierte Epilepsie, definiert als Vorliegen einer Episode des Status epilepticus oder Anfälle, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
5. Familiengeschichte von Krampfanfällen oder Epilepsie mit Beginn im Kindes- oder Kindesalter, außer Fieberkrämpfen. Dies schließt Personen mit einer Familiengeschichte der Krabbe-Krankheit nicht aus.
6. Jegliche Kontraindikationen für das ICM-Verabreichungsverfahren, einschließlich Kontraindikationen für fluoroskopische Bildgebung, intrathekales Kontrastmittel und Anästhesie oder jegliche Bedingungen, die das Risiko unerwünschter Ergebnisse des ICM-Verfahrens erhöhen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Vorhandensein einer raumfordernden Läsion, abweichender Gefäße Anatomie oder angeborene anatomische Anomalien wie eine Chiari-Fehlbildung.
7. Jede Kontraindikation für MRT oder Lumbalpunktion (LP).
8. Vorherige Gentherapie.
9. Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des in dieser klinischen Studie verwendeten Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
10. Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT)
11. Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen vor oder nach der Verabreichung.
12. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/Minute/1,73 m2 basierend auf Kreatinin

13. Hämatologische Anomalien

    • Koagulopathie (INR > 1,5) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT] > 40 Sekunden
    • WBC < 5,5 x 103 Zellen/μl
    • Hämoglobin < 10 g/dl
    • Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100.000 pro μl.)
14. AST oder ALT > 3-mal die Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5x ULN

15. Abnormale Atemfunktion

    1. Erforderliche Absaugung ohne Infektion der oberen Atemwege
    2. Hypoxämie (Sauerstoff [O2]-Sättigung im Wachzustand unter 96 % oder O2-Sättigung im Schlaf unter 96 %, ohne Beatmungsunterstützung), wie während des Screenings beurteilt. Beatmungsunterstützung ist definiert als Abhängigkeit von zusätzlichem O2 oder Verwendung eines Beatmungsgeräts oder eines Bi-Level-Geräts mit positivem Atemwegsdruck (BiPap) oder Gerät mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (Cpap).
16. Schlechte periphere Durchblutung oder Temperaturinstabilität ohne interkurrente Erkrankung
17. Erkrankungen oder Labor- oder Vitalzeichenanomalien, die das Risiko von Komplikationen durch Injektionen in die Cisterna magna, Anästhesie, Fluoroskopie, LP und/oder MRT erhöhen würden
18. Jeder Zustand (z. B. Vorgeschichte einer Krankheit, Anzeichen einer aktuellen Krankheit, Befund bei körperlicher Untersuchung oder Laboranomalie), der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden während des Verabreichungsverfahrens einem unangemessenen Risiko aussetzen oder stören würde mit Bewertung von PBKR01 oder Interpretation der Probandensicherheit oder Studienergebnisse.