Un estudio para investigar la seguridad y la tolerabilidad de APG-2575 como agente único o en combinación para el cáncer de mama

Criterios de inclusión:

Edad ≥ 18 años. 2. Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente; Estas enfermedades localmente avanzadas o metastásicas no tienen una terapia efectiva estándar disponible a juicio del investigador. 3. Para las pacientes con cáncer de mama:

1. Debe tener confirmación histológica o citológica de carcinoma metastásico de mama (ya sea del sitio primario o metastásico), con las siguientes características moleculares del tumor (según lo determinado a partir de las pruebas de preselección):

   1. RE positivo.
   2. HER2 negativo - no amplificado (según las pautas de ASCO/CAP).
2. Debe haber sido tratado con un inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico. Y los pacientes deben haber experimentado progresión de la enfermedad o recurrencia después de la terapia con inhibidores de CDK4/6, que debe haber sido administrada durante un mínimo de 8 semanas antes de la progresión.
3. Debe tener enfermedad medible (según RECIST v1.1) o enfermedad evaluable. Solo se permiten metástasis óseas.

4. Posmenopáusica fisiológica, definida como:

   1. Edad ≥60 años, o
   2. Edad <60 años y sometida a ovariectomía bilateral o insuficiencia ovárica médicamente confirmada, o
   3. Edad <60 años y cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica y niveles séricos de estradiol y FSH dentro del rango de referencia para mujeres posmenopáusicas.
   4. Premenopáusicas tratadas con análogos de LHRH APG2575XU103 Versión 1.0. / 8 de marzo de 2021 APG-2575 Ascentage Pharma Group Inc. Confidential Página 51 de 108 4. ECOG ≤ 1. 5. Función adecuada de órganos y médula ósea en los 14 días anteriores al registro:

1) Hemoglobina ≥ 90 g/L. 2) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109

• L. Nota: No se permite el uso de factores de crecimiento para mantener el criterio ANC 3) Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109

• L. Nota: Está prohibido el uso de transfusiones o agentes trombopoyéticos para alcanzar el criterio de recuento de plaquetas de referencia. 4) ALT y AST ≤ 3 x límite superior normal (ULN), o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas. 5) Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN. 6) creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN); si la creatinina sérica es >1.5 X LSN, la depuración de creatinina debe ser ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault). 6. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores al registro. 7. Capaz de tragar tabletas enteras. 8. Voluntad de usar métodos anticonceptivos que se consideren efectivos para las pacientes en edad fértil (las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) y sus parejas durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

  9. Metástasis cerebrales con síntomas neurológicos clínicamente controlados. 10 Capaz de firmar un consentimiento informado por escrito con voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento. 11 El paciente asignado a la terapia combinada debe proporcionar suficiente lesión tumoral de archivo o estar dispuesto a proporcionar una biopsia fresca si no hay tejido de archivo disponible y una biopsia central o por escisión de una lesión tumoral cuando sea factible. Los pacientes no pueden proporcionar una biopsia fresca (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del paciente) pueden ser elegibles con el acuerdo del patrocinador. -

Criterio de exclusión:

• Recibir cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía, la terapia dirigida, la terapia con esteroides, la terapia endocrina u otra terapia en investigación, con la excepción de las hormonas para el hipotiroidismo o la terapia de reemplazo de estrógeno ( ERT) para pacientes sin cáncer de mama, o ha tenido embolización tumoral. Los pacientes deben tener un período de tiempo de lavado de semividas de 5x o 14 para moléculas pequeñas o 28 días para productos biológicos, incluidos agentes IO, agentes terapéuticos genéticos o celulares, respectivamente.

Se permiten las siguientes terapias:

a. Terapia con bisfosfonatos o denosumab para pacientes con metástasis óseas. APG2575XU103 Versión 1.0. / 8 de marzo de 2021 APG-2575 Ascentage Pharma Group Inc. Confidencial Página 52 de 108 b. Supresión ovárica en pacientes pre y perimenopáusicas. C. Radioterapia paliativa. 2. Recibir cualquiera de los siguientes agentes dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio:

1. Inhibidores o inductores fuertes de CYP3A
2. Medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. 3. Continuidad de las toxicidades debidas a agentes de quimioterapia o radioterapia anteriores que no se recuperan a < Grado 2, excepto las toxicidades clínicamente insignificantes de la quimioterapia/radiación previa, como linfocitopenia o anomalías electrolíticas. 4. Embarazada o lactante. 5. Tener una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio, o haber tenido una cirugía menor dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio. 6. Infección patógena sintomática activa que incluye infección fúngica, bacteriana y/o viral que incluye, entre otros, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo o hepatitis viral (B o C) o COVID-19 activo. (Los pacientes que hayan recibido una vacuna contra el COVID-19 serán considerados elegibles para el estudio). 7. Angina inestable, infarto de miocardio o procedimiento de revascularización coronaria dentro de los 180 días anteriores al ingreso al estudio. Pacientes con un QTc ≥ 480 mseg (basado en el valor medio de los ECG triplicados), antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes 8. Uso previo de un Bcl -2 inhibidor. 9. Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio. -