Um estudo para investigar a segurança e tolerabilidade do APG-2575 como agente único ou em combinação para o câncer de mama

Critério de inclusão:

Idade ≥ 18 anos. 2. Tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente; Essas doenças localmente avançadas ou metastáticas não têm terapia padrão eficaz disponível, conforme julgado pelo investigador. 3. Para as pacientes com câncer de mama:

1. Deve ter confirmação histológica ou citológica de carcinoma metastático da mama (do local primário ou metastático), com as seguintes características moleculares do tumor (conforme determinado no teste de pré-triagem):

   1. RE positivo.
   2. HER2 negativo - não amplificado (de acordo com as diretrizes ASCO/CAP).
2. Deve ter sido tratado com inibidor de CDK4/6 no cenário metastático. E os pacientes devem ter experimentado progressão da doença durante ou recorrência após a terapia com inibidor de CDK4/6, que deve ter sido administrada por no mínimo 8 semanas antes da progressão.
3. Deve ter doença mensurável (de acordo com RECIST v1.1) ou doença avaliável. Metástases ósseas são permitidas.

4. Pós-menopausa fisiológica, definida como:

   1. Idade ≥60 anos, ou
   2. Idade <60 anos e submetida a ooforectomia bilateral ou insuficiência ovariana clinicamente confirmada, ou
   3. Idade <60 anos e interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa e níveis séricos de estradiol e FSH dentro da faixa de referência para mulheres na pós-menopausa.
   4. Pré-menopausa tratada com análogos de LHRH APG2575XU103 Versão 1.0. / 8 de março de 2021 APG-2575 Ascentage Pharma Group Inc. Confidencial Página 51 de 108 4. ECOG ≤ 1. 5. Órgão adequado e função da medula óssea dentro de 14 dias antes do registro:

1) Hemoglobina ≥ 90 g/L. 2) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109

• L. Nota: O uso de fatores de crescimento para manter o critério de CAN não é permitido 3) Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109

• L. Observação: É proibido o uso de transfusões ou agentes trombopoiéticos para atingir o critério de contagem de plaquetas basal. 4) ALT e AST ≤ 3 x limite superior do normal (LSN), ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas. 5) Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com síndrome de Gilbert podem apresentar bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN. 6) Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); se a creatinina sérica for >1,5 X LSN, a depuração da creatinina deve ser ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault). 6. As pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez de urina ou soro negativo até 14 dias antes do registro. 7. Capaz de engolir comprimidos inteiros. 8. Vontade de usar métodos contraceptivos considerados eficazes para as pacientes com potencial para engravidar (mulheres na pós-menopausa devem ter amenorreia há pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar) e seus parceiros durante todo o período de tratamento e por pelo menos três meses após a última dose do medicamento do estudo.

  9. Metástases cerebrais com sintomas neurológicos controlados clinicamente. 10. Capaz de assinar o consentimento informado por escrito com disposição e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento. 11. O paciente designado para terapia combinada deve fornecer lesão tumoral de arquivo suficiente ou disposto a fornecer biópsia recente se não houver tecido de arquivo disponível e biópsia excisional ou central de uma lesão tumoral, quando possível. Os pacientes não podem fornecer uma nova biópsia (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do paciente) pode ser elegível mediante acordo do patrocinador. -

Critério de exclusão:

• Receber qualquer terapia anticancerígena dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo quimioterapia, radioterapia, cirurgia, terapia direcionada, terapia com esteroides, terapia endócrina ou outra terapia experimental, com exceção de hormônios para hipotireoidismo ou terapia de reposição de estrogênio ( TRE) para pacientes sem câncer de mama, ou teve embolização tumoral. Os pacientes devem ter um período de eliminação de meias-vidas de 5x ou 14 para moléculas pequenas ou 28 dias para produtos biológicos, incluindo agentes IO, agentes terapêuticos genéticos ou celulares, respectivamente.

As seguintes terapias são permitidas:

a. Terapia com bisfosfonatos ou denosumabe para pacientes com metástases ósseas. APG2575XU103 Versão 1.0. / 8 de março de 2021 APG-2575 Ascentage Pharma Group Inc. Confidencial Página 52 de 108 b. Supressão ovariana em pacientes na pré e perimenopausa. c. Radioterapia paliativa. 2. Receba os seguintes agentes dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo:

1. Inibidores ou indutores fortes do CYP3A
2. Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. 3. Continuação das toxicidades devido a radioterapia ou agentes quimioterápicos anteriores que não se recuperam para < Grau 2, exceto toxicidades clinicamente insignificantes de quimioterapia/radiação anteriores, como linfocitopenia ou anormalidades eletrolíticas. 4. Grávida ou lactante. 5. Ter uma cirurgia de grande porte dentro de 28 dias a partir da entrada no estudo, ou ter feito uma pequena cirurgia dentro de 7 dias da entrada no estudo. 6. Infecção patogênica sintomática ativa, incluindo infecção fúngica, bacteriana e/ou viral, incluindo, entre outros, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou hepatite viral (B ou C) ou COVID-19 ativo. (Os pacientes que receberam a vacinação contra a COVID-19 serão considerados elegíveis para o estudo.) 7. Angina instável, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronária em até 180 dias após a entrada no estudo. Pacientes com QTc ≥ 480 mseg (com base no valor médio dos ECGs triplicados), história pessoal ou familiar de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento de QTc ou Torsade de Pointes 8. Uso prévio de um Bcl -2 inibidor. 9. Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participar do estudo. -