Uno studio per indagare sulla sicurezza, tollerabilità, di APG-2575 come agente singolo o in combinazione per il cancro al seno

Criterio di inclusione:

Età ≥ 18 anni. 2. Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente; Queste malattie localmente avanzate o metastatiche non hanno una terapia efficace standard disponibile come giudicato dallo sperimentatore. 3. Per i pazienti con cancro al seno:

1. Deve avere conferma istologica o citologica di carcinoma mammario metastatico (dal sito primario o metastatico), con le seguenti caratteristiche molecolari del tumore (come determinato dal test di pre-screening):

   1. ER positivo.
   2. HER2 negativo - non amplificato (secondo le linee guida ASCO/CAP).
2. Deve essere stato trattato con inibitore CDK4/6 nel contesto metastatico. E i pazienti devono aver avuto progressione della malattia durante o recidiva dopo la terapia con inibitori CDK4/6, che deve essere stata somministrata per un minimo di 8 settimane prima della progressione.
3. Deve avere una malattia misurabile (secondo RECIST v1.1) o una malattia valutabile. Sono consentite solo metastasi ossee.

4. Postmenopausa fisiologica, definita come:

   1. Età ≥60 anni, o
   2. Età <60 anni e sottoposti a ovariectomia bilaterale o insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico, o
   3. Età <60 anni e cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica e livelli sierici di estradiolo e FSH entro l'intervallo di riferimento per le donne in postmenopausa.
   4. Premenopausa trattata con analoghi LHRH APG2575XU103 Versione 1.0. / 8 marzo 2021 APG-2575 Ascentage Pharma Group Inc. Riservato Pagina 51 di 108 4. ECOG ≤ 1. 5. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 14 giorni prima della registrazione:

1) Emoglobina ≥ 90 g/L. 2) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109

• L. Nota: l'uso di fattori di crescita per mantenere il criterio ANC non è consentito 3) Conta piastrinica ≥ 100 x 109

• L. Nota: è vietato l'uso di trasfusioni o agenti trombopoietici per raggiungere il criterio della conta piastrinica al basale. 4) ALT e AST ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche. 5) Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina sierica totale > 1,5 x ULN. 6) Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); se la creatinina sierica è >1,5 X ULN, la clearance della creatinina deve essere ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault). 6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della registrazione. 7. In grado di deglutire compresse intere. 8. Disponibilità a utilizzare contraccettivi ritenuti efficaci per le pazienti in età fertile (le donne in postmenopausa devono essere in amenorrea da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili) e i loro partner per tutto il periodo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

  9. Metastasi cerebrali con sintomi neurologici clinicamente controllati. 10. In grado di firmare il consenso informato scritto con la volontà e la capacità di rispettare le procedure dello studio e l'esame di follow-up. 11. Paziente assegnato alla terapia di combinazione, deve fornire una lesione tumorale d'archivio sufficiente o disposto a fornire una nuova biopsia se non è disponibile tessuto d'archivio e biopsia del nucleo o escissionale di una lesione tumorale, ove possibile. I pazienti non possono fornire una nuova biopsia (ad es. inaccessibili o problemi di sicurezza del paziente) possono essere ammissibili previo accordo dello sponsor. -

Criteri di esclusione:

• Ricevere qualsiasi terapia antitumorale entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, inclusa chemioterapia, radioterapia, chirurgia, terapia mirata, terapia steroidea, terapia endocrina o altra terapia sperimentale ad eccezione degli ormoni per l'ipotiroidismo o terapia sostitutiva con estrogeni ( ERT) per i pazienti non affetti da cancro al seno o ha avuto un'embolizzazione tumorale. I pazienti devono avere un periodo di wash-out dell'emivita pari a 5 volte o 14 per le piccole molecole o 28 giorni per i farmaci biologici inclusi agenti IO, agenti terapeutici genici o cellulari, rispettivamente.

Sono consentite le seguenti terapie:

UN. Terapia con bifosfonati o denosumab per pazienti con metastasi ossee. APG2575XU103 Versione 1.0. / 8 marzo 2021 APG-2575 Ascentage Pharma Group Inc. Riservato Pagina 52 di 108 b. Soppressione ovarica in pazienti in pre e perimenopausa. C. Radioterapia palliativa. 2. Ricevi i seguenti agenti entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci oggetto dello studio:

1. Forti inibitori o induttori del CYP3A
2. Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT. 3. Persistenza di tossicità dovute a precedente radioterapia o ad agenti chemioterapici che non recuperano a < Grado 2, ad eccezione delle tossicità clinicamente non significative di precedenti chemio/radiazioni come linfocitopenia o anomalie elettrolitiche. 4. Incinta o in allattamento. 5. Sottoporsi a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'ingresso nello studio o aver subito un intervento chirurgico minore entro 7 giorni dall'ingresso nello studio. 6. Infezione patogena sintomatica attiva inclusa infezione fungina, batterica e/o virale incluso, ma non limitato a, virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV) o epatite virale (B o C) o COVID-19 attivo. (I pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione COVID-19 saranno considerati idonei per lo studio.) 7. Angina instabile, infarto del miocardio o procedura di rivascolarizzazione coronarica entro 180 giorni dall'ingresso nello studio. Pazienti con un QTc ≥ 480 msec (basato sul valore medio degli ECG triplicati), storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta 8. Uso precedente di un Bcl -2 inibitore. 9. Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio. -