Optimización de dosis de nivolumab y pembrolizumab en tumores sólidos con la plataforma CURATE.AI y mediciones secuenciales de ctDNA
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La primera etapa del ensayo tiene como objetivo identificar a los pacientes que responden al tratamiento dado, determinado a partir del SOC - radiología a través de criterios como RECIST/RECIST relacionado con el sistema inmunitario (irRECIST), así como el marcador de respuesta previsto para CURATE.AI. Estos pacientes luego procederán con la segunda etapa del ensayo.
La segunda etapa del ensayo tiene como objetivo obtener un perfil CURATE.AI personalizado para cada participante, en función de su respuesta fenotípica a un conjunto de dosis de medicamentos. Las dosis serán recomendadas por el equipo de CURATE.AI, cuando sea relevante para el proceso de toma de decisiones clínicas. Para los participantes que comenzaron con la terapia seleccionada antes de participar en el estudio, los datos registrados previamente, limitados a: dosis administradas, respuestas fenotípicas correspondientes y toxicidades relacionadas con el tratamiento (opcional) pueden incluirse en el proceso CURATE.AI. Una vez que se obtiene un perfil procesable, las recomendaciones de dosis se basan en el perfil y tienen como objetivo tratar al participante.
Dado que no hay ensayos clínicos previos que usen CURATE.AI en participantes tratados con inmunoterapia combinada o de agente único con medicamentos como nivolumab o pembrolizumab, este ensayo comprenderá participantes diagnosticados con los principales tipos de tumores: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC ), cáncer gástrico (GC), carcinoma hepatocelular (CHC) o carcinoma nasofaríngeo (NPC), u otros tumores elegibles que se sometan o estén planificados para terapia inmunooncológica combinada o de agente único con intención paliativa con nivolumab/pembrolizumab.
Nivolumab y pembrolizumab son inhibidores de puntos de control inmunitarios y modalidades de tratamiento terapéutico novedosas aprobadas recientemente por la FDA y se están convirtiendo en el tratamiento de referencia para una variedad de indicaciones oncológicas, incluidos NSCLC, GC, HCC y NPC. Sin embargo, están asociados con costos semestrales significativos, aproximadamente $140,000 por paciente en los Estados Unidos. A la luz de la evidencia que respalda la personalización de la dosis y la reducción de la dosis en los tratamientos de oncología inmunológica, los pacientes pueden beneficiarse de la optimización de la dosis personalizada de CURATE.AI para maximizar los resultados clínicos a costos reducidos. Junto con la creciente adopción del ADN tumoral circulante (ctDNA) como un marcador de respuesta eficaz para la carga tumoral en NSCLC, GC, HCC y NPC, CURATE.AI es ideal para combinar estos hallazgos con la investigación de la economía de la atención médica para el desarrollo de nuevos flujos de trabajo de atención médica. integrando IA y mediciones en serie de la respuesta de ctDNA para sostener la implementación escalable de la optimización de dosificación N-of-1 en tratamientos contra el cáncer.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Singapore, Singapur, 119074
- Reclutamiento
- National University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres ≥ 21 años de edad
- Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.
Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio clínico dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3 y plaquetas ≥ 50.000/mm3
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (ULN). Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN de ≤ 5 ULN si afectación del hígado.
- Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min o creatinina < 1,5 x LSN.
- Principales tipos de tumores: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer gástrico (GC), carcinoma hepatocelular (CHC) y carcinoma nasofaríngeo (NPC) u otros tumores sólidos metastásicos que no son para terapia con intención curativa;
- Tratamiento con inmunoterapia combinada o nivolumab/pembrolizumab como agente único. Si los pacientes ya comenzaron el tratamiento con este régimen, aún pueden ser elegibles para inscribirse, siempre que cumplan con todos los demás criterios y el IP y el patrocinador busquen la aprobación.
- Elegible para el tratamiento de inmunoterapia combinada o nivolumab/pembrolizumab como agente único según la evaluación del coinvestigador sobre la aptitud para la inmunoterapia (p. no en terapia de dosis alta de corticosteroides o trastorno autoinmune no controlado)
Criterio de exclusión:
- Pacientes en periodo de lactancia o embarazadas.
- Pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a uno o más de los fármacos constituyentes del régimen seleccionado
- Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo.
- Cualquier enfermedad médica o condición psiquiátrica clínicamente significativa que, en opinión del coinvestigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad de un sujeto para dar su consentimiento informado.
- Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento,
- Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por la intervención convencional. Infarto de miocardio en los 4 meses anteriores a la obtención del consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: CURAR.AI
Los participantes se someterán a dos períodos de tratamiento: período de selección y período de modulación CURATE.AI. Durante el período de selección, se realizarán mediciones de ctDNA de referencia y tomografías computarizadas. Posteriormente, los participantes recibirán dosis estándar de atención (SOC) de nivolumab/pembrolizumab y se les medirá el ctDNA al final del tercer ciclo junto con otro control SOC. Después de la primera medición de ctDNA y la tomografía computarizada, los pacientes seleccionados que respondieron al tratamiento a través de ctDNA y tomografía computarizada pueden continuar en el período de modulación CURATE.AI. Los no respondedores recibirán dosis SOC de nivolumab/pembrolizumab durante 2 ciclos antes de que se les mida el ctDNA y se realice una tomografía computarizada al final de los 2 ciclos. Los respondedores subsiguientes a través de ctDNA y tomografías computarizadas pueden continuar en el período de modulación CURATE.AI. Solo la dosis de nivolumab/pembrolizumab se modulará con CURATE.AI, según las mediciones del marcador de respuesta (ctDNA). |
CURATE.AI utilizará las mediciones de eficacia y toxicidad al final de cada ciclo de dosificación de dos o tres semanas, junto con información sobre los fármacos administrados y sus dosis, y otros datos del paciente, para recomendar la dosis de nivolumab/pembrolizumab para el próximo ciclo.
Los investigadores clínicos decidirán si administrar o prescribir la recomendación de dosis de CURATE.AI.
El tratamiento con la pauta seleccionada tendrá una duración máxima de 12 meses, en ciclos de dos/tres semanas.
Las recomendaciones de dosis de CURATE.AI se generarán antes de cada ciclo de quimioterapia; fija durante todo el ciclo; La dosis acumulada total máxima por ciclo de nNivolumab/pembrolizumab en el rango de seguridad predeterminado se establece en el 100 % de la dosis inicial estándar (es decir, 240 mg/m2 una vez cada 2 semanas para Nivolumab como agente único y 200 mg/m2 una vez cada 3 semanas para agente pembrolizumab).
La dosis acumulada total mínima por ciclo de nivolumab/pembrolizumab en el rango de seguridad predeterminado se establece en el 30 % de la dosis inicial estándar (es decir,
8072 mg/m2 una vez cada 2 semanas para el agente único Nivolumab y 60 mg/m2 una vez cada 3 semanas para el agente único Pembrolizumab).
El rango de dosificación específico del sujeto puede alterar esos números para adaptarse a las circunstancias específicas del sujeto, proporcionando así al sujeto un rango de dosificación seguro específico.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes en los que aplicamos con éxito el perfil CURATE.AI.
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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Aplicabilidad CURATE.AI: Porcentaje de participantes en los que aplicamos con éxito el perfil CURATE.AI. Según los porcentajes, los resultados se clasificarán como Verde (>70 %) / Amarillo (10-70 %) / Rojo (<10 %). Una decisión sobre si "aplicamos con éxito" el perfil CURATE.AI requiere el juicio de expertos y no se puede tomar en base a un proceso puramente numérico. El panel de expertos considerará los siguientes factores con especial atención a las circunstancias individuales de cada participante: El error/varianza (biológico/analítico) es lo suficientemente pequeño para permitir predicciones precisas. El perfil puede generarse lo suficientemente temprano para que el participante se beneficie potencialmente; Se observa una relación dosis-dependiente; El perfil es accionable (es decir, cumple con los requisitos de seguridad especificados previamente por el investigador clínico); Los cambios sistémicos en el participante que requieren una recalibración del perfil son raros o se asimilan fácilmente en el algoritmo CURATE.AI |
hasta 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Adherencia del paciente
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Porcentaje de participantes que siempre se adhirieron a la dosis prescrita cada vez que tomaron su medicación, según lo medido por el protocolo estandarizado de farmacovigilancia.
Según los porcentajes, los resultados se clasificarán como Verde (>90 %) / Amarillo (10-90 %) / Rojo (<10 %).
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Hasta 12 meses
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Entrega oportuna de las recomendaciones de CURATE.AI al médico
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Porcentaje de recomendaciones de CURATE.AI proporcionadas a tiempo para el próximo ciclo de quimioterapia, en todos los participantes y ciclos.
Según los porcentajes, los resultados se clasificarán como Verde (100 %)/Amarillo (10-99 %)/Rojo (<10 %).
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Hasta 12 meses
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Relevancia de CURATE.AI
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Porcentaje de eventos de dosificación en todos los participantes y ciclos en los que se considera la recomendación de CURATE.AI en el proceso de toma de decisiones clínicas.
Según los porcentajes, los resultados se clasificarán como Verde (100 %)/Amarillo (10-99 %)/Rojo (<10 %).
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Hasta 12 meses
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Adherencia del médico
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Porcentaje de las dosis recomendadas de CURATE.AI que utilizó el investigador clínico.
Según los porcentajes, los resultados se clasificarán como Verde (>70 %) / Amarillo (10-70 %) / Rojo (<10 %).
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Hasta 12 meses
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Cambios de dosis clínicamente significativos
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Porcentaje de participantes en los que la dosis acumulada guiada por CURATE.AI es sustancialmente (≥10 %) diferente de la dosis acumulada estándar de atención proyectada.
Según los porcentajes, los resultados se clasificarán como Verde (>20 %) / Amarillo (1-20 %) / Rojo (0 %).
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Hasta 12 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes del ensayo con enfermedad progresiva clínica
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Las tomografías computarizadas para la evaluación radiológica se realizarán de acuerdo con el estándar de atención, generalmente después de cada 2 o 3 ciclos de quimioterapia. Porcentaje de participantes del ensayo con enfermedad clínicamente progresiva (que se define como el investigador clínico que considera que el paciente no se beneficiará más de la régimen de quimioterapia y considerando suspenderlo) en el momento de la primera evaluación radiológica realizada según el estándar de atención.
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Hasta 12 meses
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Variación temporal en el nivel del marcador de respuesta (ctDNA) desde el inicio hasta la conclusión del ensayo.
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Extracción de sangre obligatoria para la medición de los marcadores de respuesta según el estándar de atención.
Extracciones de sangre adicionales únicamente para los fines del ensayo para mediciones de marcadores de respuesta. Se analizarán las mediciones de marcadores tumorales a mayor frecuencia para informar sobre la dinámica temporal de la respuesta tumoral a la dosificación modulada.
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Hasta 12 meses
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Reducción máxima en el nivel del marcador de respuesta (ctDNA) medido como parte de las investigaciones de referencia
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Para la generación del perfil CURATE.AI, se necesitan un mínimo de 3 niveles de dosis y lecturas de marcadores de respuesta correspondientes para el fármaco modulado.
Después de obtener la primera lectura del marcador de respuesta, el equipo de CURATE.AI recomendará un conjunto de dosis potenciales para elegir con intención de calibración, en función de los requisitos matemáticos del método.
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Hasta 12 meses
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Toxicidad derivada del uso de CURATE.AI
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Porcentaje de participantes del ensayo con toxicidades clínicamente relevantes de grados 3-4 según CTCAE versión 4.0.
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Hasta 12 meses
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análisis de ADNc
Periodo de tiempo: Hasta 12 meses
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Recopilación de datos y análisis exploratorio de ctDNA como:
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Hasta 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Raghav Sundar, NUH
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Lin JC, Wang WY, Chen KY, Wei YH, Liang WM, Jan JS, Jiang RS. Quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med. 2004 Jun 10;350(24):2461-70. doi: 10.1056/NEJMoa032260.
- Kazandjian D, Suzman DL, Blumenthal G, Mushti S, He K, Libeg M, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy. Oncologist. 2016 May;21(5):634-42. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0507. Epub 2016 Mar 16.
- Evan TH, Jenny Z, Eun-Jeong K, Grace H, Shailender B, Sunil AR. Economic analysis of alternative pembrolizumab and nivolumab dosing strategies at an academic cancer centre. JCO 2019; 37(15): 6504-6504. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6504
- Yoo SH, Keam B, Kim M, Kim SH, Kim YJ, Kim TM, Kim DW, Lee JS, Heo DS. Low-dose nivolumab can be effective in non-small cell lung cancer: alternative option for financial toxicity. ESMO Open. 2018 Jul 25;3(5):e000332. doi: 10.1136/esmoopen-2018-000332. eCollection 2018.
- Low JL, Huang Y, Sooi K, Ang Y, Chan ZY, Spencer K, Jeyasekharan AD, Sundar R, Goh BC, Soo R, Yong WP. Low-dose pembrolizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2021 Jul 1;149(1):169-176. doi: 10.1002/ijc.33534. Epub 2021 Mar 6.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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- 2020/00334-Immunotherapy
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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