Otimização da Dose de Nivolumab e Pembrolizumab em Tumores Sólidos com a Plataforma CURATE.AI e Medições Sequenciais de ctDNA
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A primeira fase do estudo visa identificar os pacientes que respondem ao tratamento administrado, determinado a partir do SOC - radiologia por meio de critérios como RECIST/RECIST relacionado ao sistema imunológico (irRECIST), bem como o marcador de resposta pretendido para CURATE.AI. Esses pacientes prosseguirão para a segunda etapa do estudo.
A segunda etapa do estudo visa obter um perfil personalizado do CURATE.AI para cada participante, com base em sua resposta fenotípica a um conjunto de doses de medicamentos. As doses serão recomendadas pela equipe do CURATE.AI, quando pertinentes ao processo de tomada de decisão clínica. Para os participantes que iniciaram a terapia selecionada antes de seu envolvimento com o estudo, os dados previamente registrados, limitados a: doses administradas, respostas fenotípicas correspondentes e toxicidades relacionadas ao tratamento (opcional) podem ser incluídos no processo CURATE.AI. Uma vez obtido um perfil acionável, as recomendações de dose são baseadas no perfil e destinadas a tratar o participante.
Como não há ensaios clínicos anteriores usando CURATE.AI em participantes tratados com imunoterapia combinada ou de agente único com drogas como nivolumab ou pembrolizumab, este estudo incluirá participantes diagnosticados com os principais tipos de tumor: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC ), câncer gástrico (GC), carcinoma hepatocelular (CHC) ou carcinoma nasofaríngeo (NPC) ou outros tumores elegíveis submetidos ou planejados para terapia combinada de imuno-oncologia de intenção paliativa ou terapia de agente único com nivolumab/pembrolizumab.
Nivolumab e Pembrolizumab são inibidores do ponto de controle imunológico e novas modalidades de tratamento terapêutico recentemente aprovadas pelo FDA e estão se tornando o padrão de tratamento para uma variedade de indicações oncológicas, incluindo NSCLC, GC, HCC e NPC. No entanto, eles estão associados a custos semestrais significativos - aproximadamente US$ 140.000 por paciente nos Estados Unidos. À luz das evidências que apoiam a personalização da dose e a redução da dose em tratamentos imuno-oncológicos, os pacientes podem se beneficiar da otimização de dose personalizada do CURATE.AI para maximizar os resultados clínicos a custos reduzidos. Juntamente com a crescente adoção do DNA tumoral circulante (ctDNA) como um marcador de resposta eficaz para a carga tumoral em NSCLC, GC, HCC e NPC, o CURATE.AI é ideal para combinar essas descobertas com a pesquisa de economia de saúde para o desenvolvimento de novos fluxos de trabalho de saúde integrando AI e medições em série da resposta do ctDNA para sustentar a implementação escalável da otimização de dosagem N-de-1 em tratamentos de câncer.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Singapore, Cingapura, 119074
- Recrutamento
- National University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres ≥ 21 anos de idade
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais clínicos dentro de 21 dias após o início do tratamento:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 e plaquetas ≥ 50.000/mm3
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN). Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN de ≤ 5 LSN se houver envolvimento do fígado.
- Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min ou creatinina < 1,5 x LSN.
- Principais tipos de tumor: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer gástrico (GC), carcinoma hepatocelular (CHC) e carcinoma nasofaríngeo (NPC) ou outros tumores sólidos metastáticos não para terapia de intenção curativa;
- Tratamento com imunoterapia combinada ou agente único nivolumab/pembrolizumab. Se os pacientes já iniciaram o tratamento neste regime, eles ainda podem ser elegíveis para inscrição, desde que preencham todos os outros critérios e a aprovação seja solicitada pelo PI e pelo Patrocinador.
- Elegível para tratamento de imunoterapia combinada ou agente único nivolumab/pembrolizumab com base na avaliação do coinvestigador da aptidão para imunoterapia (p. não está em terapia com altas doses de corticosteroides ou distúrbio autoimune descontrolado)
Critério de exclusão:
- Pacientes lactantes ou grávidas.
- Pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa a um ou mais dos medicamentos constituintes do regime selecionado
- Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte.
- Qualquer doença médica ou condição psiquiátrica clinicamente significativa que, na opinião do co-investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade de um sujeito de dar consentimento informado.
- Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento,
- Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional. Infarto do miocárdio dentro de 4 meses antes do consentimento informado obtido.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: CURA.AI
Os participantes passarão por dois períodos de tratamento: período de seleção e período de modulação CURATE.AI. Durante o período de seleção, serão realizadas medições basais de ctDNA e tomografias computadorizadas. Posteriormente, os participantes receberão doses Padrão de Tratamento (SOC) de nivolumab/pembrolizumab e terão seu ctDNA medido no final do terceiro ciclo juntamente com outro monitoramento SOC. Após a primeira medição de ctDNA e tomografia computadorizada, os pacientes selecionados que responderam ao tratamento por meio de ctDNA e tomografia computadorizada podem continuar no período de modulação CURATE.AI. Os não respondedores receberão doses SOC de nivolumab/pembrolizumab por 2 ciclos antes de ter seu ctDNA medido e tomografia computadorizada no final dos 2 ciclos. Respondedores subseqüentes através de varreduras de ctDNA e CT podem então continuar no período de modulação CURATE.AI. Apenas a dose de nivolumab/pembrolizumab será modulada com CURATE.AI, com base nas medições do marcador de resposta (ctDNA). |
Medições de eficácia e toxicidade no final de cada ciclo de dosagem de duas/três semanas, juntamente com informações sobre os medicamentos administrados e suas doses, e outros dados do paciente, serão usados pelo CURATE.AI para recomendar a dose de nivolumab/pembrolizumab para o próximo ciclo.
Os investigadores clínicos decidirão se devem ou não administrar ou prescrever a recomendação de dose do CURATE.AI.
O tratamento com o esquema selecionado terá duração máxima de 12 meses, em ciclos de duas/três semanas.
As recomendações de dose do CURATE.AI serão geradas antes de cada ciclo de quimioterapia; fixa ao longo do ciclo; A dose cumulativa total máxima por ciclo de nNivolumab/pembrolizumab no intervalo de segurança predeterminado é fixada em 100% da dose inicial padrão (ou seja, 240 mg/m2 uma vez a cada 2 semanas para o agente único Nivolumab e 200 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas para o único agente Pembrolizumab).
A dose cumulativa total mínima por ciclo de nivolumab/pembrolizumab no intervalo de segurança predeterminado é fixada em 30% da dose inicial padrão (ou seja,
8072 mg/m2 uma vez a cada 2 semanas para o agente único Nivolumab e 60 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas para o agente único Pembrolizumab).
A faixa de dosagem específica do sujeito pode alterar esses números para atender às circunstâncias específicas do sujeito, dando assim ao sujeito a faixa de dosagem segura específica.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes nos quais aplicamos com sucesso o perfil CURATE.AI.
Prazo: até 12 meses
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Aplicabilidade CURATE.AI: Porcentagem de participantes nos quais aplicamos com sucesso o perfil CURATE.AI. Com base nas porcentagens, os resultados serão classificados como Verde (>70%) / Amarelo (10-70%) / Vermelho (<10%). Uma decisão sobre se "aplicamos com sucesso" o perfil CURATE.AI requer julgamento especializado e não pode ser tomada com base em um processo puramente numérico. O painel de especialistas considerará os seguintes fatores com atenção às circunstâncias individuais de cada participante: O erro/variância (biológica/analítica) é suficientemente pequeno para permitir previsões precisas O perfil pode ser gerado suficientemente cedo para que o participante se beneficie potencialmente; A relação dose-dependente observa-se; O perfil é acionável (ou seja, cumpre os requisitos de segurança pré-especificados do investigador clínico); Alterações sistêmicas no participante que requerem recalibração do perfil são raras ou prontamente assimiladas no algoritmo CURATE.AI |
até 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Adesão do paciente
Prazo: Até 12 meses
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Porcentagem de participantes que sempre aderiram à dose prescrita sempre que tomaram seus medicamentos, conforme medido pelo protocolo padronizado de farmacovigilância.
Com base nas porcentagens, os resultados serão classificados como Verde (>90%) / Amarelo (10-90%) / Vermelho (<10%).
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Até 12 meses
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Entrega oportuna das recomendações do CURATE.AI ao clínico
Prazo: Até 12 meses
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Porcentagem de recomendações CURATE.AI fornecidas a tempo para o próximo ciclo de quimioterapia, em todos os participantes e ciclos.
Com base nas porcentagens, os resultados serão classificados como Verde (100%) / Amarelo (10-99%) / Vermelho (<10%).
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Até 12 meses
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CURATE.AI relevância
Prazo: Até 12 meses
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Porcentagem de eventos de dosagem em todos os participantes e ciclos nos quais a recomendação CURATE.AI é considerada no processo de tomada de decisão clínica.
Com base nas porcentagens, os resultados serão classificados como Verde (100%) / Amarelo (10-99%) / Vermelho (<10%).
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Até 12 meses
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Adesão do médico
Prazo: Até 12 meses
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Porcentagem de doses recomendadas de CURATE.AI que foram usadas pelo investigador clínico.
Com base nas porcentagens, os resultados serão classificados como Verde (>70%) / Amarelo (10-70%) / Vermelho (<10%).
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Até 12 meses
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Alterações de dose clinicamente significativas
Prazo: Até 12 meses
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Porcentagem de participantes nos quais a dose cumulativa guiada por CURATE.AI é substancialmente (≥10%) diferente da dose cumulativa padrão de tratamento projetada.
Com base nas porcentagens, os resultados serão classificados como Verde (>20%) / Amarelo (1-20%) / Vermelho (0%).
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Até 12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes do estudo com doença clínica progressiva
Prazo: Até 12 meses
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As tomografias computadorizadas para avaliação radiológica serão realizadas de acordo com o padrão de atendimento, geralmente após cada 2 a 3 ciclos de quimioterapia Porcentagem de participantes do estudo com doença clínica progressiva (definida como o investigador clínico considerando que o paciente não se beneficiará mais com regime quimioterápico e considerando interrompê-lo) no momento da primeira avaliação radiológica realizada conforme padrão de atendimento.
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Até 12 meses
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Variação temporal no nível do marcador de resposta (ctDNA) desde a linha de base até a conclusão do estudo.
Prazo: Até 12 meses
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Coletas de sangue obrigatórias para a medição do(s) marcador(es) de resposta de acordo com o padrão de atendimento.
Coletas de sangue adicionais apenas para fins do ensaio para medições de marcador(es) de resposta As medições de marcadores tumorais em frequência mais alta serão analisadas para informar sobre a dinâmica temporal da resposta tumoral à dosagem modulada.
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Até 12 meses
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Redução máxima no nível do marcador de resposta (ctDNA) medido como parte das investigações de linha de base
Prazo: Até 12 meses
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Para a geração do perfil CURATE.AI, são necessários no mínimo 3 níveis de dose e leituras de marcadores de resposta correspondentes para o medicamento modulado.
Depois de obter a primeira leitura do marcador de resposta, um conjunto de doses potenciais para escolher será recomendado pela equipe CURATE.AI com intenção de calibração, com base nos requisitos matemáticos do método.
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Até 12 meses
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Toxicidade derivada do uso de CURATE.AI
Prazo: Até 12 meses
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Porcentagem de participantes do estudo com toxicidades clinicamente relevantes de graus 3-4 com base no CTCAE versão 4.0.
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Até 12 meses
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análise de ctDNA
Prazo: Até 12 meses
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Coleta de dados e análise exploratória de ctDNA como:
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Até 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Raghav Sundar, NUH
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lin JC, Wang WY, Chen KY, Wei YH, Liang WM, Jan JS, Jiang RS. Quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med. 2004 Jun 10;350(24):2461-70. doi: 10.1056/NEJMoa032260.
- Kazandjian D, Suzman DL, Blumenthal G, Mushti S, He K, Libeg M, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy. Oncologist. 2016 May;21(5):634-42. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0507. Epub 2016 Mar 16.
- Evan TH, Jenny Z, Eun-Jeong K, Grace H, Shailender B, Sunil AR. Economic analysis of alternative pembrolizumab and nivolumab dosing strategies at an academic cancer centre. JCO 2019; 37(15): 6504-6504. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6504
- Yoo SH, Keam B, Kim M, Kim SH, Kim YJ, Kim TM, Kim DW, Lee JS, Heo DS. Low-dose nivolumab can be effective in non-small cell lung cancer: alternative option for financial toxicity. ESMO Open. 2018 Jul 25;3(5):e000332. doi: 10.1136/esmoopen-2018-000332. eCollection 2018.
- Low JL, Huang Y, Sooi K, Ang Y, Chan ZY, Spencer K, Jeyasekharan AD, Sundar R, Goh BC, Soo R, Yong WP. Low-dose pembrolizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2021 Jul 1;149(1):169-176. doi: 10.1002/ijc.33534. Epub 2021 Mar 6.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2020/00334-Immunotherapy
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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