Ottimizzazione della dose di nivolumab e pembrolizumab nei tumori solidi con la piattaforma CURATE.AI e misurazioni sequenziali del ctDNA
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La prima fase dello studio mira a identificare i pazienti che rispondono al trattamento dato, determinato da SOC - radiologia tramite criteri come RECIST/RECIST immuno-correlato (irRECIST) e il marcatore di risposta previsto per CURATE.AI. Questi pazienti procederanno quindi con la seconda fase della sperimentazione.
La seconda fase della sperimentazione mira a ottenere un profilo CURATE.AI personalizzato per ciascun partecipante, basato sulla risposta fenotipica a una serie di dosi di farmaci. Le dosi saranno raccomandate dal team di CURATE.AI, se rilevanti per il processo decisionale clinico. Per i partecipanti che hanno iniziato la terapia selezionata prima del loro coinvolgimento nello studio, i dati precedentemente registrati, limitati a: dosi somministrate, risposte fenotipiche corrispondenti e tossicità correlate al trattamento (facoltativo) possono essere inclusi nel processo CURATE.AI. Una volta ottenuto un profilo attuabile, le raccomandazioni sulla dose si basano sul profilo e mirano a trattare il partecipante.
Poiché non ci sono studi clinici precedenti che utilizzano CURATE.AI in partecipanti trattati con immunoterapia combinata o a singolo agente con farmaci come nivolumab o pembrolizumab, questo studio comprenderà partecipanti con diagnosi dei principali tipi di tumore: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC ), carcinoma gastrico (GC), carcinoma epatocellulare (HCC) o carcinoma nasofaringeo (NPC) o altri tumori idonei sottoposti o pianificati per terapia immuno-oncologica a scopo palliativo combinata o con agente singolo con nivolumab/pembrolizumab.
Nivolumab e Pembrolizumab sono inibitori del checkpoint immunitario e nuove modalità di trattamento terapeutico recentemente approvate dalla FDA e stanno diventando lo standard di cura per una serie di indicazioni oncologiche, tra cui NSCLC, GC, HCC e NPC. Tuttavia, sono associati a significativi costi semestrali - circa $ 140.000 per paziente negli Stati Uniti. Alla luce delle prove a sostegno della personalizzazione della dose e della riduzione della dose nei trattamenti di immuno-oncologia, i pazienti potrebbero trarre vantaggio dall'ottimizzazione della dose personalizzata di CURATE.AI per massimizzare i risultati clinici a costi ridotti. Insieme alla crescente adozione del DNA tumorale circolante (ctDNA) come marker di risposta efficace per il carico tumorale in NSCLC, GC, HCC e NPC, CURATE.AI è ideale per associare questi risultati alla ricerca economica sanitaria verso lo sviluppo di nuovi flussi di lavoro sanitari integrando AI e misurazioni seriali della risposta del ctDNA per sostenere l'implementazione scalabile dell'ottimizzazione del dosaggio N-di-1 nei trattamenti contro il cancro.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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-
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Singapore, Singapore, 119074
- Reclutamento
- National University Hospital
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi e femmine ≥ 21 anni di età
- Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri clinici di laboratorio entro 21 giorni dall'inizio del trattamento:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 e piastrine ≥ 50.000/mm3
- Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN). Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 ULN se interessamento del fegato.
- Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min o creatinina < 1,5 x ULN.
- Principali tipi di tumore: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma gastrico (GC), carcinoma epatocellulare (HCC) e carcinoma nasofaringeo (NPC) o altri tumori solidi metastatici non per terapia con intento curativo;
- Trattamento con immunoterapia combinata o nivolumab/pembrolizumab in monoterapia. Se i pazienti hanno già iniziato il trattamento con questo regime, possono ancora essere idonei all'arruolamento, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri e che venga chiesta l'approvazione da PI e Sponsor.
- Idoneo per il trattamento con immunoterapia combinata o nivolumab/pembrolizumab in monoterapia sulla base della valutazione dell'idoneità all'immunoterapia da parte del co-ricercatore (ad es. non in terapia con corticosteroidi ad alte dosi o disturbo autoimmune non controllato)
Criteri di esclusione:
- Pazienti in allattamento o in gravidanza.
- Pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa a uno o più farmaci costitutivi del regime selezionato
- Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto.
- Qualsiasi malattia medica clinicamente significativa o condizione psichiatrica che, a parere del co-investigatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o la capacità di un soggetto di dare il consenso informato.
- Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento,
- Insufficienza cardiaca congestizia attiva (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate dall'intervento convenzionale. Infarto del miocardio entro 4 mesi prima del consenso informato ottenuto.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: CURATE.AI
I partecipanti saranno sottoposti a due periodi di trattamento: periodo di selezione e periodo di modulazione CURATE.AI. Durante il periodo di selezione, verranno eseguite misurazioni del ctDNA di base e scansioni TC. Successivamente, i partecipanti riceveranno dosi standard di cura (SOC) di nivolumab/pembrolizumab e il loro ctDNA verrà misurato alla fine del terzo ciclo insieme ad altri monitoraggi SOC. Dopo la prima misurazione del ctDNA e la prima scansione TC, i pazienti selezionati che hanno risposto al trattamento sia mediante ctDNA che mediante scansione TC possono continuare nel periodo di modulazione di CURATE.AI. I non-responder riceveranno dosi SOC di nivolumab/pembrolizumab per 2 cicli prima della misurazione del ctDNA e della TAC alla fine dei 2 cicli. I successivi responder attraverso entrambe le scansioni ctDNA e CT possono quindi continuare nel periodo di modulazione CURATE.AI. Solo la dose di nivolumab/pembrolizumab sarà modulata con CURATE.AI, sulla base delle misurazioni del marker di risposta (ctDNA). |
Le misurazioni dell'efficacia e della tossicità alla fine di ogni ciclo di somministrazione di due/tre settimane, insieme alle informazioni sui farmaci dati e alle loro dosi, e altri dati dei pazienti, saranno utilizzate da CURATE.AI per raccomandare la dose di nivolumab/pembrolizumab per il ciclo successivo.
Gli investigatori clinici decideranno se somministrare o prescrivere o meno la dose raccomandata da CURATE.AI.
Il trattamento con il regime selezionato avrà una durata massima di 12 mesi, in cicli di due/tre settimane.
Le raccomandazioni sulla dose di CURATE.AI saranno generate prima di ogni ciclo di chemioterapia; fisso durante tutto il ciclo; La dose cumulativa totale massima per ciclo di nNivolumab/pembrolizumab nell'intervallo di sicurezza predeterminato è fissata al 100% della dose iniziale standard (ovvero, 240 mg/m2 una volta ogni 2 settimane per il singolo agente Nivolumab e 200 mg/m2 una volta ogni 3 settimane per il singolo agente Pembrolizumab).
La dose cumulativa totale minima per ciclo di nivolumab/pembrolizumab nell'intervallo di sicurezza predeterminato è fissata al 30% della dose iniziale standard (ovvero
8072 mg/m2 una volta ogni 2 settimane per Nivolumab in monoterapia e 60 mg/m2 una volta ogni 3 settimane per Pembrolizumab in monoterapia).
L'intervallo di dosaggio specifico del soggetto può alterare quei numeri per adattarsi alle circostanze specifiche del soggetto, fornendo così al soggetto un intervallo di dosaggio sicuro specifico.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di partecipanti a cui applichiamo con successo il profilo CURATE.AI.
Lasso di tempo: fino a 12 mesi
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Applicabilità CURATE.AI: Percentuale di partecipanti a cui applichiamo con successo il profilo CURATE.AI. In base alle percentuali, i risultati saranno classificati come Verde (>70%) / Giallo (10-70%) / Rosso (<10%). La decisione se "applicare con successo" il profilo CURATE.AI richiede il giudizio di esperti e non può essere presa sulla base di un processo puramente numerico. Il gruppo di esperti prenderà in considerazione i seguenti fattori con particolare attenzione alle circostanze individuali di ciascun partecipante: L'errore/la varianza (biologica/analitica) è sufficientemente piccola da consentire previsioni accurate. Il profilo può essere generato sufficientemente presto perché il partecipante possa potenzialmente trarne vantaggio; Si osserva una relazione dose-dipendente; Il profilo è utilizzabile (ad es. soddisfa i requisiti di sicurezza prestabiliti dallo sperimentatore clinico); I cambiamenti sistemici nel partecipante che richiedono la ricalibrazione del profilo sono rari o facilmente assimilati nell'algoritmo CURATE.AI |
fino a 12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Aderenza del paziente
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Percentuale di partecipanti che hanno sempre aderito alla dose prescritta ogni volta che assumevano i farmaci, misurata dal protocollo standardizzato di farmacovigilanza.
In base alle percentuali, i risultati saranno classificati come Verde (>90%) / Giallo (10-90%) / Rosso (<10%).
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Fino a 12 mesi
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Consegna tempestiva delle raccomandazioni CURATE.AI al medico
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Percentuale di raccomandazioni CURATE.AI fornite in tempo per il successivo ciclo di chemioterapia, tra tutti i partecipanti e i cicli.
In base alle percentuali, i risultati saranno classificati come Verde (100%) / Giallo (10-99%) / Rosso (<10%).
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Fino a 12 mesi
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Rilevanza di CURATE.AI
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Percentuale di eventi di dosaggio tra tutti i partecipanti e i cicli in cui la raccomandazione CURATE.AI è considerata nel processo decisionale clinico.
In base alle percentuali, i risultati saranno classificati come Verde (100%) / Giallo (10-99%) / Rosso (<10%).
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Fino a 12 mesi
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Aderenza del medico
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Percentuale di dosi raccomandate di CURATE.AI utilizzate dallo sperimentatore clinico.
In base alle percentuali, i risultati saranno classificati come Verde (>70%) / Giallo (10-70%) / Rosso (<10%).
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Fino a 12 mesi
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Cambiamenti di dose clinicamente significativi
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Percentuale di partecipanti in cui la dose cumulativa guidata da CURATE.AI è sostanzialmente (≥10%) diversa dalla dose cumulativa standard di cura prevista.
In base alle percentuali, i risultati saranno classificati come Verde (>20%) / Giallo (1-20%) / Rosso (0%).
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Fino a 12 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Percentuale di partecipanti allo studio con malattia clinicamente progressiva
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Le scansioni TC per la valutazione radiologica saranno eseguite secondo lo standard di cura, di solito dopo ogni 2 o 3 cicli di chemioterapia Percentuale di partecipanti allo studio con malattia clinicamente progressiva (definita come lo sperimentatore clinico ritiene che il paziente non beneficerà ulteriormente del regime chemioterapico e valutarne l'interruzione) al momento della prima valutazione radiologica eseguita secondo lo standard di cura.
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Fino a 12 mesi
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Variazione temporale del livello del marcatore di risposta (ctDNA) dal basale alla conclusione dello studio.
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Prelievi di sangue obbligatori per la misurazione dei marcatori di risposta secondo lo standard di cura.
Ulteriori prelievi di sangue esclusivamente ai fini della sperimentazione per le misurazioni dei marcatori di risposta Le misurazioni dei marcatori tumorali a frequenza più elevata saranno analizzate per fornire informazioni sulla dinamica temporale della risposta del tumore al dosaggio modulato.
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Fino a 12 mesi
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Riduzione massima del livello del marcatore di risposta (ctDNA) misurata come parte delle indagini di riferimento
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Per la generazione del profilo CURATE.AI, sono necessari un minimo di 3 livelli di dose e le corrispondenti letture dei marcatori di risposta per il farmaco modulato.
Dopo aver ottenuto la prima lettura del marker di risposta, il team di CURATE.AI raccomanderà una serie di potenziali dosi tra cui scegliere con l'intento di calibrazione, in base ai requisiti matematici del metodo.
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Fino a 12 mesi
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Tossicità derivata dall'uso di CURATE.AI
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Percentuale di partecipanti allo studio con tossicità clinicamente rilevanti di grado 3-4 in base alla versione CTCAE 4.0.
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Fino a 12 mesi
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analisi del ctDNA
Lasso di tempo: Fino a 12 mesi
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Raccolta dati e analisi esplorativa del ctDNA come:
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Fino a 12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Raghav Sundar, NUH
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Lin JC, Wang WY, Chen KY, Wei YH, Liang WM, Jan JS, Jiang RS. Quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med. 2004 Jun 10;350(24):2461-70. doi: 10.1056/NEJMoa032260.
- Kazandjian D, Suzman DL, Blumenthal G, Mushti S, He K, Libeg M, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy. Oncologist. 2016 May;21(5):634-42. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0507. Epub 2016 Mar 16.
- Evan TH, Jenny Z, Eun-Jeong K, Grace H, Shailender B, Sunil AR. Economic analysis of alternative pembrolizumab and nivolumab dosing strategies at an academic cancer centre. JCO 2019; 37(15): 6504-6504. doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6504
- Yoo SH, Keam B, Kim M, Kim SH, Kim YJ, Kim TM, Kim DW, Lee JS, Heo DS. Low-dose nivolumab can be effective in non-small cell lung cancer: alternative option for financial toxicity. ESMO Open. 2018 Jul 25;3(5):e000332. doi: 10.1136/esmoopen-2018-000332. eCollection 2018.
- Low JL, Huang Y, Sooi K, Ang Y, Chan ZY, Spencer K, Jeyasekharan AD, Sundar R, Goh BC, Soo R, Yong WP. Low-dose pembrolizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Int J Cancer. 2021 Jul 1;149(1):169-176. doi: 10.1002/ijc.33534. Epub 2021 Mar 6.
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Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2020/00334-Immunotherapy
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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