Tislelizumab combinado con sitravatinib como tratamiento de consolidación después de quimiorradioterapia concurrente en pacientes con NSCLC localmente avanzado no resecable

Criterios de inclusión:

• Estado funcional ECOG≤1.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Los pacientes elegibles para este estudio deben tener NSCLC en estadio III localmente avanzado que se considere no resecable. NSCLC documentado histológica o citológicamente que presentan enfermedad localmente avanzada, no resecable (Estadio III) (según la Versión 8 del Manual de estadificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón en Oncología Torácica). Los pacientes no deben haber progresado después de la quimiorradioterapia concurrente definitiva basada en platino.
• La primera dosis del tratamiento del estudio es a más tardar 42 días después de la cCRT.

• Función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio (obtenidos ≤ 7 días antes de la primera dosis)

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L,
  2. Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L,
  3. Hemoglobina ≥ 90 g/L.
  4. Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
  5. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN.
  6. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN.
  7. Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) ≤ 2,5 x LSN.
  8. Albúmina sérica ≥25 g/L（2,5 g/dL).
  9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o glomerular estimada. tasa de filtración (TFG) >50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito del paciente o del representante legalmente aceptable del paciente y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y ≥ 120 días después de la última dosis de los fármacos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Histología mixta de cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas.
• Recibió agentes anti-VEGF mAb o VEGFR TKI anteriores y terapias anteriores dirigidas a PD-1, PD-L1, CTLA-4 u otros puntos de control inmunitarios.
• Se excluye cualquier AE≥Grado 2 no resuelto de cCRT anterior, pérdida de audición inducida por radioterapia, pérdida de cabello, neuropatía sensorial periférica y fatiga.
• Neumonitis por radiación de grado ≥2 mientras recibe cCRT.
• Pacientes con mutación conocida de EGFR o reordenamiento de ALK o ROS1.
• Tratamiento con cualquier terapia anticancerosa sistémica aprobada o agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones, interleucina IL-2 y factor de necrosis tumoral) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Administración de vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a cualquier fármaco del estudio.
• Pacientes con hepatitis B crónica (VHB) no tratada o portadores crónicos del VHB cuyo ADN del VHB sea ≥ 500 UI/mL, pacientes con hepatitis C (VHC) activa.
• Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento y pueden afectar el tratamiento del estudio estimado por el investigador.
• Cualquier condición que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) o cualquier otro medicamento inmunosupresor ≤ 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio que puedan afectar el tratamiento del estudio estimado por el investigador.
• Infecciones crónicas o activas graves que requieren antibacterianos sistémicos, antimicóticos, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos.

• Cualquiera de los siguientes criterios de riesgo cardiovascular:

  1. Dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
  2. Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
  3. Cualquier antecedente de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
  4. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la New York Heart Association ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
  5. Cualquier evento de arritmia ventricular ≥ Grado 2 en gravedad ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
  6. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
  7. Intervalo QTc (corregido por el método de Fridericia) > 450 mseg (para hombres)/ > 470 mseg (para mujeres). Nota: si el intervalo QTc es > ULN en el ECG inicial, se realizará un ECG de seguimiento para excluir el resultado.
  8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo actual (FEVI) < LLN institucional evaluado por ecocardiografía (ECHO).
  9. Cualquier episodio de síncope o convulsiones ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes como warfarina o agentes similares que requieran monitorización del INR terapéutico dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Independientemente de la gravedad, los pacientes con signos o antecedentes médicos de sangrado; dentro de las 4 semanas previas a la asignación, pacientes con eventos hemorrágicos ≥ nivel CTCAE 3, heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas.
• Hemoptisis >50ml/d.
• Con cavitación central o tumor que se muestra mediante imágenes que se encuentra alrededor de estructuras vasculares importantes o si el investigador determina que es probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y pueda causar una hemorragia mortal.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado, procedimientos de cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Pacientes que requieren tratamiento con medicamentos modificadores del pH gástrico, incluidos inhibidores de la bomba de protones y/o medicamentos antagonistas H2. Los pacientes pueden cambiar al uso de antiácidos.
• Antecedentes de diabetes no controlada, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.
• Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno de los sistemas orgánicos, según lo determine el investigador.
• Cualquier procedimiento quirúrgico mayor que requiera anestesia general ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Afecciones médicas subyacentes (incluidas anomalías de laboratorio) o abuso o dependencia del alcohol o las drogas que serían desfavorables para la administración del fármaco del estudio o afectarían la explicación de la toxicidad del fármaco o los AA o darían como resultado un cumplimiento insuficiente o que podría perjudicar la realización del estudio.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH.
• Cualquier malignidad activa ≤ 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto el cáncer específico bajo investigación en este estudio y cualquier cáncer recurrente localmente que haya sido tratado de forma curativa (p. ej., cáncer de piel de células escamosas o basales resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama).
• Mujer embarazada o lactante.
• Participación concurrente en otro estudio clínico a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.