Tislelizumab in combinazione con sitravatinib come trattamento di consolidamento dopo chemioradioterapia concomitante in pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile

Criterio di inclusione:

• Performance status ECOG≤1.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• I pazienti eleggibili per questo studio devono avere un NSCLC di stadio III localmente avanzato, considerato non resecabile. NSCLC documentato istologicamente o citologicamente che presenta una malattia localmente avanzata, non resecabile (stadio III) (secondo la versione 8 dell'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology). I pazienti non devono essere progrediti in seguito a chemioradioterapia definitiva, a base di platino, concomitante.
• La prima dose del trattamento in studio non deve essere successiva a 42 giorni dopo cCRT.

• Funzionalità organica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio (ottenuto ≤ 7 giorni prima della prima dose)

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L,
  2. Piastrine ≥ 100 × 10^9/L,
  3. Emoglobina ≥ 90 g/L.
  4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
  5. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
  6. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN.
  7. Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN.
  8. Albumina sierica ≥25 g/L（2,5 g/dL).
  9. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o glomerulare stimato. velocità di filtrazione (VFG) >50 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault.
• In grado di fornire il consenso informato scritto da parte del paziente o del rappresentante legalmente riconosciuto del paziente e in grado di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio.
• I pazienti in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

Criteri di esclusione:

• Istologia mista del carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule.
• - Ricevuto precedenti agenti anti-VEGF mAb o VEGFR TKI e precedenti terapie mirate a PD-1, PD-L1, CTLA-4 o altri checkpoint immunitari.
• Avere qualsiasi AE ≥ Grado 2 irrisolto da precedente cCRT ， perdita dell'udito indotta da radioterapia, perdita di capelli, neuropatia sensoriale periferica e affaticamento sono escluse.
• Polmonite da radiazioni di grado ≥2 durante il trattamento con cCRT.
• Pazienti con mutazione EGFR nota o riarrangiamento ALK o ROS1.
• Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica approvata o agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, interleuchina IL-2 e fattore di necrosi tumorale) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Somministrazione di vaccino vivo ≤ 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche a qualsiasi farmaco in studio.
• Pazienti con epatite cronica B (HBV) non trattata o portatori cronici di HBV con HBV DNA ≥ 500 UI/mL, pazienti con epatite C attiva (HCV).
• Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento e possono influenzare il trattamento in studio stimato dallo sperimentatore.
• Qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altro farmaco immunosoppressore ≤ 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio che possono influenzare il trattamento in studio stimato dallo sperimentatore.
• - Infezioni croniche o attive gravi che richiedono un antibatterico sistemico, antimicotico, entro 14 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri di rischio cardiovascolare:

  1. Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
  2. Embolia polmonare sintomatica ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
  3. - Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
  4. - Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca che soddisfi la classificazione III o IV della New York Heart Association ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
  5. Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
  6. - Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
  7. Intervallo QTc (corretto con il metodo di Fridericia) > 450 msec (per i maschi)/ > 470 msec (per le femmine). Nota: se l'intervallo QTc è > ULN sull'ECG iniziale, verrà eseguito un ECG di follow-up per escludere il risultato.
  8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra attuale (LVEF) < LLN istituzionale come valutato dall'ecocardiografia (ECHO).
  9. Qualsiasi episodio di sincope o convulsioni ≤ 28 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).
• Disturbi emorragici o trombotici o uso di anticoagulanti come warfarin o agenti simili che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
• Indipendentemente dalla gravità, pazienti con qualsiasi segno o anamnesi di sanguinamento; entro 4 settimane prima dell'assegnazione, pazienti con qualsiasi evento di sanguinamento ≥ livello CTCAE 3, ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture.
• Emottisi>50ml/d.
• Con cavitazione centrale o tumore mostrato dall'imaging per essere localizzato attorno a importanti strutture vascolari o se l'investigatore determina che il tumore può invadere vasi sanguigni importanti e può causare sanguinamento fatale.
• Incapacità di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Pazienti che richiedono un trattamento con farmaci che modificano il pH gastrico, inclusi inibitori della pompa protonica e/o farmaci H2-antagonisti. I pazienti possono passare all'uso di antiacidi.
• Storia di diabete non controllato, ipertensione, fibrosi polmonare, malattie polmonari acute, ecc.
• Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo dei sistemi di organi, come determinato dallo sperimentatore.
• Qualsiasi procedura chirurgica maggiore che richieda anestesia generale ≤28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Condizioni mediche sottostanti (incluse anomalie di laboratorio) o abuso o dipendenza da alcol o droghe che sarebbero sfavorevoli per la somministrazione del farmaco in studio o influirebbero sulla spiegazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi o si tradurrebbero in un'insufficiente o potrebbero compromettere la conformità con la condotta dello studio.
• Storia nota di infezione da HIV.
• Qualsiasi tumore maligno attivo ≤2 anni prima della prima dose del trattamento in studio ad eccezione del tumore specifico oggetto di indagine in questo studio e qualsiasi tumore ricorrente localmente che è stato trattato in modo curativo (ad es. carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose resecato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o del seno).
• Donna incinta o che allatta.
• Partecipazione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.