Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de ganaxolona en pacientes con deficiencia de CDKL5 de 6 meses a menos de 2 años

Criterios de inclusión:

1. Un diagnóstico de CDD, incluida la confirmación molecular de una variante patógena o probablemente patógena de CDKL5 y convulsiones refractarias (ver Criterio de inclusión 5).

   1. El investigador principal (PI) debe revisar los resultados del análisis genético y confirmar que es probable que la mutación genética sea la causa del síndrome de epilepsia.
   2. Si el participante tiene una variante de novo de significado desconocido (VUS) en el dominio quinasa del gen CDKL5, la prueba de los padres es negativa y cumple con todos los demás criterios de inclusión, entonces se puede incluir al participante.
   3. Las mutaciones genéticas serán confirmadas por el laboratorio central elegido por el patrocinador. En Francia, las mutaciones genéticas pueden ser confirmadas por una organización francesa aprobada, de conformidad con la legislación francesa antes de la Selección/Visita 1.
2. Participantes masculinos o femeninos de 6 meses a menos de 2 años.
3. Los padres o el LAR que estén dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito, después de haber sido debidamente informados de la naturaleza y los riesgos del estudio y antes de participar en cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
4. Fracaso en el control de las convulsiones a pesar de la prueba adecuada de 1 o más medicamentos anticonvulsivos en dosis terapéuticas.

5. Tener antecedentes de al menos 8 convulsiones contables durante los 28 días anteriores a la selección. Los decomisos contables estarán definidos por lo siguiente:

   1. Convulsiones con o sin alteración de la conciencia con un claro componente motor, incluidas tónico-clónicas generalizadas, focales a tónico-clónicas bilaterales, atónicas, clónicas bilaterales, tónicas bilaterales, convulsiones motoras focales con o sin alteración de la conciencia o espasmos infantiles. Los grupos de espasmos infantiles/convulsiones tónicas se contarán como una sola convulsión.
   2. Se excluyen las crisis mioclónicas, de ausencia o focales conscientes sin un claro componente motor.

6. Los participantes deben estar en un régimen estable de medicamentos anticonvulsivos durante ≥ 2 semanas antes de la visita de selección, sin un cambio previsible en la dosificación durante la fase de DB.

   1. Se permite el uso concomitante de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), prednisona u otros glucocorticoides o vigabatrina.
   2. La configuración del estimulador del nervio vago (VNS), la dieta cetogénica o una dieta Atkins modificada no deben cambiarse durante 1 mes antes de la selección y durante todo el estudio (hasta el final de la fase DB).
7. Se permite el uso de suplementos dietéticos o preparaciones a base de hierbas si el participante los ha estado usando constantemente durante más de 1 mes antes de la selección y no hay un plan para cambiar la dosis durante la fase DB.
8. El padre/cuidador puede y está dispuesto a mantener un diario electrónico de convulsiones preciso y completo durante la duración del estudio.
9. Capaz y dispuesto a administrar IP con alimentos 3 veces al día.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una infección activa del SNC, una enfermedad desmielinizante, una enfermedad neurológica degenerativa o una enfermedad del SNC considerada progresiva según lo evaluado por imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [IRM]).
2. Tiene alguna enfermedad o afección (médica o quirúrgica, distinta de la deficiencia de CDKL5) en la selección que podría comprometer los sistemas hematológico, cardiovascular, pulmonar, renal, gastrointestinal o hepático; u otras condiciones que podrían interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la IP, o que pondrían al participante en mayor riesgo.
3. Tiene un resultado positivo en la prueba de tetrahidrocannabinol (THC) (mediante análisis de drogas en orina o plasma) en la visita de selección. Se permitirá el uso concomitante de Epidiolex/Epidyolex (derivado de cannabidiol [CBD]) en la fase DB siempre que el participante haya estado en una dosis estable durante al menos 1 mes antes de la selección y se espera que permanezca en una dosis estable sin un cambio previsible para la duración de la fase DB.
4. Uso de una preparación de CBD que no sea Epidiolex/Epidyolex durante 1 mes antes de la selección.
5. Una AST (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) o ALT (alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) > 3 veces el límite superior normal (LSN) al ingresar al estudio. Si la AST o la ALT aumentan > 3 veces el ULN durante el estudio, se debe hacer un seguimiento del participante con pruebas de laboratorio semanales y continuar en el estudio si los niveles tienden a la baja. El participante será descontinuado si los niveles no descienden a < 3 X LSN.
6. Niveles de bilirrubina total superiores al ULN al ingreso al estudio. En los casos de una afección médica estable y documentada (es decir, el síndrome de Gilbert) que resulte en niveles de bilirrubina total mayores que el ULN, el monitor médico puede determinar si se puede hacer una excepción al protocolo. Si la bilirrubina total aumenta a 1,5 veces el LSN o más durante el estudio, se suspenderá al participante.
7. Participantes con insuficiencia renal significativa, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o la calculadora de TFG pediátrica o Bedside Schwartz).
8. Usando la hierba de San Juan.
9. Haber estado expuesto a cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 30 días o menos de 5 semividas antes de la selección.
10. Reacción alérgica conocida o sensibilidad a GNX oa sus excipientes.
11. Participar en cualquier otro estudio que involucre la administración de un medicamento o dispositivo en investigación.