Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de Ganaxolona em pacientes com deficiência de CDKL5 de 6 meses a menos de 2 anos de idade

Critério de inclusão:

1. Um diagnóstico de CDD, incluindo confirmação molecular de uma variante patogênica ou provavelmente patogênica de CDKL5 e convulsões refratárias (ver Critério de inclusão 5).

   1. O investigador principal (PI) deve revisar os resultados da análise genética e confirmar que a mutação genética provavelmente é a causa da síndrome epiléptica.
   2. Se o participante tiver uma variante de novo de significado desconhecido (VUS) no domínio quinase do gene CDKL5, o teste parental for negativo e atender a todos os outros critérios de inclusão, então o participante poderá ser incluído.
   3. As mutações genéticas serão confirmadas pelo laboratório central escolhido pelo patrocinador. Na França, as mutações genéticas podem ser confirmadas por uma organização francesa aprovada, em conformidade com a legislação francesa antes da Triagem/Visita 1.
2. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade entre 6 meses e menos de 2 anos.
3. Pai(s) ou LAR dispostos a dar consentimento informado por escrito, após serem devidamente informados sobre a natureza e os riscos do estudo e antes de se envolver em quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
4. Falha no controle das convulsões, apesar da tentativa apropriada de 1 ou mais medicamentos anticonvulsivantes em doses terapêuticas.

5. Ter um histórico de pelo menos 8 convulsões contáveis ​​durante os 28 dias anteriores à triagem. As apreensões contáveis ​​serão definidas pelo seguinte:

   1. Convulsões com ou sem comprometimento da consciência com um componente motor claro, incluindo tônico-clônica generalizada, focal a tônico-clônica bilateral, atônica, clônica bilateral, tônica bilateral, convulsões motoras focais com ou sem consciência prejudicada ou espasmos infantis. Grupos de espasmos infantis/convulsões tônicas serão contados como uma única convulsão.
   2. Exclui convulsões mioclônicas, de ausência ou focais conscientes sem um componente motor claro.

6. Os participantes devem estar em regime estável de medicamentos anticonvulsivantes por ≥ 2 semanas antes da visita de triagem, sem alteração previsível na dosagem durante a fase DB.

   1. O uso concomitante de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), prednisona ou outros glicocorticóides ou vigabatrina é permitido.
   2. As configurações do estimulador do nervo vago (VNS), dieta cetogênica ou dieta Atkins modificada devem permanecer inalteradas por 1 mês antes da triagem e durante todo o estudo (até o final da fase DB).
7. O uso de suplementos dietéticos ou preparações à base de ervas é permitido se o participante os estiver usando consistentemente por mais de 1 mês antes da triagem e não houver planos de alterar a dose durante a fase DB.
8. Os pais/responsáveis ​​são capazes e estão dispostos a manter um eDiário diário preciso e completo das convulsões durante o estudo.
9. Capaz e disposto a administrar IP com alimentos 3 vezes ao dia.

Critério de exclusão:

1. Ter uma infecção ativa do SNC, doença desmielinizante, doença neurológica degenerativa ou doença do SNC considerada progressiva conforme avaliada por imagem cerebral (ressonância magnética [MRI]).
2. Ter qualquer doença ou condição (clínica ou cirúrgica; além da deficiência de CDKL5) na triagem que possa comprometer os sistemas hematológico, cardiovascular, pulmonar, renal, gastrointestinal ou hepático; ou outras condições que possam interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do IP, ou colocariam o participante em risco aumentado.
3. Tem um resultado positivo para o teste de tetra-hidrocanabinol (THC) (através da urina ou do plasma) na visita de triagem. O uso concomitante de Epidiolex/Epidyolex (derivado do canabidiol [CBD]) será permitido na fase DB, desde que o participante esteja em uma dose estável por pelo menos 1 mês antes da triagem e se espera que permaneça em uma dose estável sem uma mudança previsível para a duração da fase DB.
4. Uso de uma preparação de CBD diferente de Epidiolex/Epidyolex por 1 mês antes da triagem.
5. Um AST (aspartato aminotransferase/sérico glutâmico-oxaloacético transaminase [SGOT]) ou ALT (alanina aminotransferase/sérico glutâmico-pirúvico transaminase [SGPT]) > 3 vezes o limite superior do normal (LSN) na entrada do estudo. Se AST ou ALT aumentar > 3 X LSN durante o estudo, o participante deve ser acompanhado com testes laboratoriais semanais repetidos e continuar no estudo se os níveis estiverem diminuindo. O participante será descontinuado se os níveis não caírem para < 3 X LSN.
6. Níveis de bilirrubina total maiores que o LSN no início do estudo. Em casos de uma condição médica estável documentada (ou seja, síndrome de Gilbert) resultando em níveis de bilirrubina total superiores ao LSN, o monitor médico pode determinar se uma exceção de protocolo pode ser feita. Se a bilirrubina total aumentar para 1,5 x LSN ou mais durante o estudo, o participante será descontinuado.
7. Participantes com insuficiência renal significativa, com taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 30 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou calculadora de TFG pediátrica ou Bedside Schwartz).
8. Usando erva de São João.
9. Ter sido exposto a qualquer outro medicamento experimental dentro de 30 dias ou menos de 5 meias-vidas antes da triagem.
10. Reação alérgica conhecida ou sensibilidade ao GNX ou seus excipientes.
11. Participar de qualquer outro estudo envolvendo a administração de um medicamento ou dispositivo experimental.