Essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo sur la ganaxolone chez des patients atteints d'un déficit en CDKL5 âgés de 6 mois à moins de 2 ans

Critère d'intégration:

1. Un diagnostic de CDD, y compris la confirmation moléculaire d'un variant CDKL5 pathogène ou probablement pathogène et des crises réfractaires (voir critère d'inclusion 5).

   1. Le chercheur principal (PI) doit examiner les résultats de l'analyse génétique et confirmer que la mutation génétique est susceptible d'être la cause du syndrome épileptique.
   2. Si le participant a une variante de novo de signification inconnue (VUS) dans le domaine kinase du gène CDKL5, le test parental est négatif et répond à tous les autres critères d'inclusion, alors le participant peut être inclus.
   3. Les mutations génétiques seront confirmées par le laboratoire central choisi par le promoteur. En France, les mutations génétiques peuvent être confirmées par un organisme français agréé, conformément à la législation française avant le Dépistage/Visite 1.
2. Participants masculins ou féminins âgés de 6 mois à moins de 2 ans.
3. Parent (s) ou LAR disposés à donner un consentement éclairé écrit, après avoir été correctement informés de la nature et des risques de l'étude et avant de s'engager dans toute procédure liée à l'étude.
4. Incapacité à contrôler les crises malgré un essai approprié d'un ou plusieurs médicaments anti-épileptiques à des doses thérapeutiques.

5. Avoir des antécédents d'au moins 8 crises dénombrables au cours des 28 jours précédant le dépistage. Les saisies dénombrables seront définies par les éléments suivants :

   1. Crises avec ou sans altération de la conscience avec une composante motrice claire, y compris tonico-cloniques généralisées, focales à tonico-cloniques bilatérales, atoniques, cloniques bilatérales, toniques bilatérales, crises motrices focales avec ou sans altération de la conscience, ou spasmes infantiles. Les grappes de spasmes infantiles/crises toniques seront comptées comme une seule crise.
   2. Exclut les crises myocloniques, d'absence ou conscientes focales sans composante motrice claire.

6. Les participants doivent suivre un régime stable de médicaments anti-épileptiques pendant ≥ 2 semaines avant la visite de dépistage, sans changement prévisible de dosage pendant la durée de la phase DB.

   1. L'utilisation concomitante d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes ou de vigabatrine est autorisée.
   2. Les paramètres du stimulateur du nerf vague (VNS), le régime cétogène ou un régime Atkins modifié doivent rester inchangés pendant 1 mois avant le dépistage et tout au long de l'étude (jusqu'à la fin de la phase DB).
7. L'utilisation de compléments alimentaires ou de préparations à base de plantes est autorisée si le participant les utilise régulièrement depuis plus d'un mois avant le dépistage et s'il n'est pas prévu de modifier la dose pendant la durée de la phase DB.
8. Le parent/soignant est capable et désireux de maintenir un journal électronique des crises quotidien précis et complet pendant toute la durée de l'étude.
9. Capable et désireux d'administrer IP avec de la nourriture 3 fois par jour.

Critère d'exclusion:

1. Avoir une infection active du SNC, une maladie démyélinisante, une maladie neurologique dégénérative ou une maladie du SNC jugée évolutive telle qu'évaluée par l'imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM]).
2. Avoir une maladie ou un état (médical ou chirurgical, autre que le déficit en CDKL5) lors du dépistage qui pourrait compromettre les systèmes hématologique, cardiovasculaire, pulmonaire, rénal, gastro-intestinal ou hépatique ; ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de l'IP, ou exposeraient le participant à un risque accru.
3. A un résultat positif pour le test de tétrahydrocannabinol (THC) (via un dépistage de drogue dans l'urine ou le plasma) lors de la visite de dépistage. L'utilisation concomitante d'Epidiolex/Epidyolex (dérivé du cannabidiol [CBD]) sera autorisée dans la phase DB à condition que le participant ait reçu une dose stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage et qu'il soit prévu qu'il reste à une dose stable sans changement prévisible pendant la durée de la phase DB.
4. Utilisation d'une préparation CBD autre que Epidiolex/Epidyolex pendant 1 mois avant le dépistage.
5. Un AST (aspartate aminotransférase/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) ou ALT (alanine aminotransférase/transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT])> 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) à l'entrée dans l'étude. Si l'AST ou l'ALT augmente > 3 X LSN au cours de l'étude, le participant doit être suivi par des tests répétés en laboratoire hebdomadaires et poursuivre l'étude si les niveaux ont tendance à baisser. Le participant sera interrompu si les niveaux ne diminuent pas à < 3 X LSN.
6. Niveaux de bilirubine totale supérieurs à la LSN à l'entrée dans l'étude. Dans les cas d'un état médical stable et documenté (par exemple, le syndrome de Gilbert) entraînant des niveaux de bilirubine totale supérieurs à la LSN, le moniteur médical peut déterminer si une exception au protocole peut être faite. Si la bilirubine totale augmente à 1,5 x la LSN ou plus pendant l'étude, le participant sera arrêté.
7. Participants présentant une insuffisance rénale significative, avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min (calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou du calculateur de DFG pédiatrique ou de Bedside Schwartz).
8. Utiliser le millepertuis.
9. Avoir été exposé à tout autre médicament expérimental dans les 30 jours ou moins de 5 demi-vies avant le dépistage.
10. Réaction allergique connue ou sensibilité au GNX ou à ses excipients.
11. Participer à toute autre étude impliquant l'administration d'un médicament ou d'un dispositif expérimental.