Imatinib y toripalimab en pacientes con melanoma localmente avanzado/metastásico con mutación en CKIT

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18, sin limitación de género;
2. Pacientes con melanoma recurrente, irresecable o metastásico confirmado por histopatología después de la cirugía (estadio III/IV);
3. Con mutación del gen CKIT;
4. No recibió inhibidor de CKIT o tratamiento con mab PD-1/PD-L1 en la última etapa; Terapia adyuvante Los pacientes que han recibido inhibidores de CKIT o PD-1/PD-L1 mab deben suspenderse durante al menos 6 meses;
5. la puntuación ECOG es 0 o 1;
6. Supervivencia esperada ≥3 meses;
7. El investigador evaluó la presencia de al menos una lesión medible que no había sido irradiada según RECIST 1.1;
8. Sin antecedentes de metástasis cerebral/meníngea;

9. El nivel de función del órgano debe cumplir con los siguientes requisitos (7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio):

   Médula espinal: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×109/L, plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, y hemoglobina (HB) ≥ 9 g/dL (no se recibió transfusión de sangre o componente de sangre dentro de los 14 días anteriores a la prueba); Gallo hígado: Bilirrubina sérica total (TBIL)≤1.5 veces el límite superior de la normalidad, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (permite AST y ALT≤5 veces el límite superior de la normalidad si hay metástasis hepática); creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal y aclaramiento de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Accidental Razón estandarizada internacional (INR), tiempo de trombina parcial activada (aPTT)≤1.5 veces el límite superior del valor normal (solo para pacientes que no reciben terapia anticoagulante; los pacientes que reciben terapia anticoagulante deben mantener el anticoagulante dentro del rango terapéutico); Hormona estimulante de la tiroides (TSH)≤1×LSN (si son anormales, los niveles de FT3 y FT4 deben investigarse simultáneamente; si los niveles de FT3 y FT4 son normales, pueden incluirse en el grupo) Proteína urinaria isogénica ≤1+, proteína urinaria isogénica y GT; 1+, la proteína en la orina debe recolectarse durante 24 horas y la cantidad total debe ser menor o igual a 1 g; Inconscientemente, el corazón funciona normalmente, lo que significa que un ECG normal o anormal no tiene importancia clínica, mientras que la ecografía cardíaca muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) superior al 50 %.

10. Los resultados de la prueba de embarazo en suero de mujeres en edad fértil deben ser negativos dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco de prueba; Los hombres que son fértiles o las mujeres que corren el riesgo de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida) durante todo el ensayo y continuar usando anticonceptivos durante 180 días después de la finalización del tratamiento;
11. Los sujetos se unieron voluntariamente al estudio y firmaron un consentimiento informado con buen cumplimiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento avanzado con inhibidores de CKIT o mab PD-1/PD-L1; La terapia adyuvante recibió inhibidor de CKIT o mab PD-1/PD-L1, y la suspensión del fármaco fue inferior a 6 meses;
2. Asociado con metástasis cerebral/meníngea;
3. Pacientes que participaron o están participando en ensayos clínicos de otros fármacos/terapias dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
4. El fármaco del estudio se sometió/se sometió a una cirugía mayor o aún no se había recuperado de los efectos secundarios de la cirugía, recibió vacunación viva, inmunoterapia y radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
5. El paciente tiene alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (tales como, entre otros: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo); Se puede incluir el vitíligo que no requiere tratamiento sistémico; Podría incluirse el asma con remisión completa en la infancia y sin ninguna intervención en la edad adulta; Se excluyeron pacientes con asma que requerían intervención médica con broncodilatadores);
6. El paciente recibe inmunosupresores o terapia hormonal sistémica con fines de inmunosupresión (dosis > 10 mg/día de prednisona u otra hormona equivalente) y continúa usándolo dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
7. Antecedentes de neoplasias malignas distintas del melanoma en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales curado de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata en etapa temprana y carcinoma in situ del cuello uterino;
8. Pacientes que habían recibido factores estimulantes hematopoyéticos, como factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y eritropoyetina, dentro de 1 semana antes de la primera administración del fármaco;
9. Anticuerpo VIH positivo o anticuerpo treponema pallidum;

10. Pacientes con hepatitis B o C activa:

    Si HBsAg o HBcAb es positivo, agregue la prueba de ADN del VHB (el resultado de la prueba es superior al límite superior del rango normal).

    Si el resultado de la prueba de anticuerpos contra el VHC es positivo, agregue la prueba de ARN del VHC (el resultado de la prueba es superior al límite superior de la circunferencia del ventilador del valor normal);

11. Se sabe que es alérgico a los medicamentos de anticuerpos monoclonales PD-1 humanizados recombinantes y sus componentes; Se sabe que es alérgico al mesilato de imatinib y a cualquier excipiente;
12. Gran derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico acompañados de síntomas clínicos y que requieren tratamiento sintomático;
13. Antecedentes de enfermedad pulmonar activa (neumonía intersticial, neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva, asma) o tuberculosis pulmonar activa;

14. Tiene cualquier problema clínico fuera de control, incluyendo pero no limitado a:

    Infección persistente o activa (grave); Medicamentos hipoglucemiantes para la hipertensión mal controlada (presión arterial persistente superior a 150/90 MMHG) Comprar algo para controlar mal la diabetes; Comprar un boleto para una enfermedad cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV o bloqueo cardíaco, según lo define la Sociedad de Cardiología de Nueva York); De todos modos, algo sucedió durante los primeros seis meses antes de tomar el medicamento: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; infarto de miocardio; arritmia grave o inestable o angina de pecho; intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo, injerto de derivación de arteria coronaria; Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia cerebral;

15. Cualquier condición del paciente que afecte la ingestión del fármaco por parte del sujeto, y cualquier condición que afecte la eliminación del fármaco en el cuerpo (absorción, distribución, metabolismo o excreción);
16. Coagulación anormal (INR> 2.0, PT> 16s), tienen tendencia al sangrado o están recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante, y se les permite usar aspirina en dosis bajas y heparina de bajo peso molecular de manera profiláctica;
17. El grupo de los primeros 3 meses ha habido una significación clínica significativa de síntomas hemorrágicos o tienen una tendencia hemorrágica definida, como tos diaria/hemoptisis de 2,5 ml y más, hemorragia gastrointestinal, existe riesgo de hemorragia por várices gástricas esofágicas, péptica hemorrágica úlceras, o pacientes con vasculitis, período basal si defecación positiva para sangre oculta, para revisar, previa revisión si aún es positiva, la necesidad de gastroscopia, Si se indicaron várices de fondo esofagogástrico severas por gastroscopia, no podrían ser incluidos en el grupo (excepto aquellos que fueron excluidos por gastroscopia dentro de los 3 meses antes de la inscripción).
18. Tendencias hemorrágicas y trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas (p. ej., hemofílicos, coagulopatía, trombocitopenia, etc.);
19. Se han sometido a un trasplante de células madre o de órganos;
20. Quienes tengan antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puedan deshacerse de ellas o tengan antecedentes de trastornos mentales;
21. El investigador identifica otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas o anormalidades de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio;