Imatynib i toripalimab u pacjentów z miejscowo zaawansowanym/przerzutowym czerniakiem z mutacją CKIT

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat, bez ograniczeń płci;
2. Pacjenci z nawracającym, nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem potwierdzonym histopatologicznie po operacji (stopień III/IV);
3. Z mutacją genu CKIT;
4. Nie otrzymał leczenia inhibitorem CKIT ani mabem PD-1/PD-L1 w późnym stadium; Terapia adjuwantowa Pacjenci, którzy otrzymywali inhibitory CKIT lub mAb PD-1/PD-L1, powinni przerwać leczenie przez co najmniej 6 miesięcy;
5. Wynik ECOG wynosi 0 lub 1;
6. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące;
7. Badacz ocenił obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany, która nie została napromieniowana zgodnie z RECIST 1.1;
8. Brak historii przerzutów do mózgu/opon mózgowych;

9. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania (7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku):

   Rdzeń kręgowy: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×109/l i hemoglobina (HB) ≥ 9 g/dl (w ciągu 14 dni przed badaniem nie otrzymano transfuzji ani krwi składowej); Wątroba Gallo: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤1,5 razy górna granica normy, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 razy górna granica normy ( dopuszcza AST i ALT ≤5 razy górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy i klirens endogennej kreatyniny ≥50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); Przypadek Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej trombiny po aktywacji (aPTT) ≤1,5 razy górna granica normy (tylko dla pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe powinni utrzymywać poziom leku przeciwzakrzepowego w zakresie terapeutycznym); Hormon stymulujący tarczycę (TSH) ≤1×GGN (w przypadku nieprawidłowych wartości FT3 i FT4 należy zbadać jednocześnie; jeśli FT3 i FT4 są w normie, można je zaliczyć do grupy) Izogenne białko w moczu ≤1+, izogeniczne białko w moczu & GT; 1+ białko w moczu powinno być zbierane przez 24 godziny, a całkowita ilość powinna być mniejsza lub równa 1 g; Nieświadomie serce pracuje normalnie, czyli prawidłowe lub nieprawidłowe EKG nie ma znaczenia klinicznego, podczas gdy ultrasonografia serca wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) większą niż 50%.

10. Wyniki testu ciążowego z surowicy kobiet w wieku rozrodczym powinny być ujemne w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku; Płodni mężczyźni lub kobiety zagrożone zajściem w ciążę muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencję seksualną lub antykoncepcję mechaniczną połączoną ze środkiem plemnikobójczym) przez cały okres badania i kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 180 dni. dni po zakończeniu leczenia;
11. Pacjenci dobrowolnie przystąpili do badania i podpisali świadomą zgodę z dobrą zgodnością i kontynuacją.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaawansowane leczenie inhibitorami CKIT lub mab PD-1/PD-L1; Terapia adiuwantowa obejmowała inhibitor CKIT lub mAb PD-1/PD-L1, a odstawienie leku trwało krócej niż 6 miesięcy;
2. Związany z przerzutami do mózgu / opon mózgowych;
3. Pacjenci, którzy uczestniczyli lub uczestniczą w badaniach klinicznych innych leków/terapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
4. Badany lek przeszedł/przeszedł poważną operację lub jeszcze nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych operacji, otrzymał żywą szczepionkę, immunoterapię i otrzymał radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
5. U pacjenta występuje jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (taka, jak między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy); Można uwzględnić bielactwo, które nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego; Astma z całkowitą remisją w dzieciństwie i bez jakiejkolwiek interwencji w wieku dorosłym mogłaby zostać uwzględniona; Wykluczono pacjentów z astmą wymagających interwencji medycznej z zastosowaniem leków rozszerzających oskrzela);
6. Pacjent przyjmuje leki immunosupresyjne lub systemową terapię hormonalną w celu immunosupresji (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innego równoważnego hormonu) i kontynuuje stosowanie w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
7. Historia innych niż czerniak nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, wczesnego stadium raka gruczołu krokowego i raka in situ szyjki macicy;
8. Pacjenci, którzy otrzymali czynniki stymulujące hematopoetykę, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i erytropoetynę, w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem leku;
9. Pozytywne przeciwciało przeciwko HIV lub przeciwciało przeciw treponema pallidum;

10. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C:

    Jeśli HBsAg lub HBcAb jest dodatni, dodaj test na HBV DNA (wynik testu jest wyższy niż górna granica normy).

    Jeśli wynik testu na przeciwciała HCV jest pozytywny, dodaj testowy HCV RNA (wynik testu jest wyższy niż normalna wartość górnej granicy obwodu wentylatora);

11. Wiadomo, że jest uczulony na rekombinowane humanizowane przeciwciała monoklonalne PD-1 i ich składniki; Wiadomo, że jest uczulony na mesylan imatynibu i jakiekolwiek substancje pomocnicze;
12. Duży wysięk opłucnowy, wodobrzusze i wysięk osierdziowy z towarzyszącymi objawami klinicznymi i wymagający leczenia objawowego;
13. Czynna choroba płuc w wywiadzie (śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, obturacyjna choroba płuc, astma) lub czynna gruźlica płuc;

14. Masz jakiekolwiek problemy kliniczne poza kontrolą, w tym między innymi:

    Trwała lub aktywna (ciężka) infekcja; Leki hipoglikemizujące na słabo kontrolowane nadciśnienie (utrzymujące się ciśnienie krwi powyżej 150/90 MMHG) Kupowanie czegoś, co źle kontroluje cukrzycę; Zakup biletu na chorobę serca (zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV lub blok serca, zgodnie z definicją Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego); W każdym razie coś się wydarzyło w ciągu pierwszych sześciu miesięcy przed zażyciem leku: zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; zawał mięśnia sercowego; ciężka lub niestabilna arytmia lub dusznica bolesna; przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy, pomostowanie aortalno-wieńcowe; udar naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, zator mózgowy;

15. Wszelkie stany pacjenta, które mają wpływ na przyjmowanie leku przez pacjenta, oraz wszelkie stany, które wpływają na usuwanie leku w organizmie (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm lub wydalanie);
16. z zaburzeniami krzepnięcia (INR > 2,0, PT > 16 s), ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwkrzepliwego oraz profilaktycznie z możliwością stosowania małej dawki aspiryny i heparyny drobnocząsteczkowej;
17. W grupie pierwszych 3 miesięcy wystąpiło istotne kliniczne znaczenie objawów krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień, takich jak codzienny kaszel/krwioplucie 2,5 ml i więcej, krwawienie z przewodu pokarmowego, istnieje ryzyko krwawienia z żylaków żołądka, krwotocznego zapalenia żołądka i jelit owrzodzeń lub pacjentów z zapaleniem naczyń, okres wyjściowy w przypadku dodatniego wyniku na obecność krwi utajonej w kale, do oceny, po badaniu, jeśli nadal pozytywny, konieczność wykonania gastroskopii, Jeśli gastroskopia wykazała ciężkie żylaki dna przełyku, nie mogli oni zostać włączeni do grupy (z wyjątkiem którzy zostali wykluczeni przez gastroskopię w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem).
18. Znane dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepów (np. hemofilia, koagulopatia, małopłytkowość itp.);
19. Przeszedłeś przeszczep komórek macierzystych lub narządu;
20. Ci, którzy mają historię nadużywania leków psychotropowych i nie mogą się ich pozbyć lub mają historię zaburzeń psychicznych;
21. Badacz identyfikuje inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania;