Imatinib e Toripalimab in pazienti con melanoma localmente avanzato/metastatico affetti da mutazione CKIT

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18, nessuna limitazione di genere;
2. Pazienti con melanoma ricorrente, non resecabile o metastatico confermato dall'istopatologia dopo l'intervento chirurgico (stadio III/IV);
3. Con mutazione del gene CKIT;
4. Non ha ricevuto inibitore CKIT o trattamento con mab PD-1/PD-L1 in fase avanzata; Terapia adiuvante I pazienti che hanno ricevuto inibitori CKIT o PD-1/PD-L1 mab devono essere interrotti per almeno 6 mesi;
5. Il punteggio ECOG è 0 o 1;
6. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;
7. Lo sperimentatore ha valutato la presenza di almeno una lesione misurabile che non era stata irradiata secondo RECIST 1.1;
8. Nessuna storia di metastasi cerebrali/meningee;

9. Il livello di funzionalità dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti (7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio):

   Midollo spinale: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine (PLT) ≥ 100 × 109/L ed emoglobina (HB) ≥ 9 g/dL (nei 14 giorni precedenti al test non sono state ricevute trasfusioni di sangue o componenti del sangue); Fegato di gallo: bilirubina totale sierica (TBIL)≤1,5 volte il limite superiore della norma, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)≤2,5 volte il limite superiore della norma (consente AST e ALT≤5 volte il limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche); creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore del valore normale e clearance della creatinina endogena ≥50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Incidenza Rapporto standardizzato internazionale (INR), tempo di trombina parziale attivato (aPTT)≤1,5 volte il limite superiore del valore normale (solo per i pazienti non in terapia anticoagulante; i pazienti in terapia anticoagulante devono mantenere l'anticoagulante entro il range terapeutico); Ormone stimolante la tiroide (TSH)≤1×ULN (se i livelli anomali di FT3 e FT4 devono essere studiati contemporaneamente; se i livelli di FT3 e FT4 sono normali, possono essere inclusi nel gruppo) Proteina urinaria isogenica ≤1+, proteina urinaria isogenica e GT; 1+, le proteine ​​urinarie devono essere raccolte per 24 ore e la quantità totale deve essere inferiore o uguale a 1 g; Inconsciamente il cuore funziona normalmente, il che significa che l'ECG normale o anormale non ha significato clinico, mentre l'ecografia cardiaca mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 50%.

10. I risultati del test di gravidanza su siero di donne in età fertile devono essere negativi entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in esame; Gli uomini fertili o le donne a rischio di gravidanza devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. giorni dopo il completamento del trattamento;
11. I soggetti si sono uniti volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato con buona compliance e follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento avanzato con inibitori CKIT o PD-1/PD-L1 mab; La terapia adiuvante ha ricevuto inibitore CKIT o PD-1/PD-L1 mab e l'interruzione del farmaco è stata inferiore a 6 mesi;
2. Associato a metastasi cerebrali/meningee;
3. Pazienti che hanno partecipato o stanno partecipando a sperimentazioni cliniche di altri farmaci/terapie nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio;
4. Il farmaco in studio è stato sottoposto/ha subito un intervento chirurgico importante o non si era ancora ripreso dagli effetti collaterali dell'intervento chirurgico, ha ricevuto vaccinazione dal vivo, immunoterapia e ha ricevuto radioterapia entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
5. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (come, ma non limitata a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo); Può essere inclusa la vitiligine che non richiede un trattamento sistemico; Potrebbe essere inclusa l'asma con remissione completa nell'infanzia e senza alcun intervento nell'età adulta; Sono stati esclusi i pazienti con asma che richiedevano un intervento medico con broncodilatatori);
6. - Il paziente è in terapia immunosoppressiva o ormonale sistemica per scopi immunosoppressivi (dose > 10 mg/giorno di prednisone o altro ormone equivalente) e ha continuato a utilizzare entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
7. Una storia di tumori maligni diversi dal melanoma negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle curato, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma prostatico in stadio iniziale e del carcinoma in situ della cervice;
8. Pazienti che avevano ricevuto fattori stimolanti ematopoietici, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e l'eritropoietina, entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco;
9. Anticorpo HIV positivo o anticorpo treponema pallidum;

10. Pazienti con epatite attiva B o C:

    Se HBsAg o HBcAb è positivo, aggiungere il test per HBV DNA (il risultato del test è superiore al limite superiore del range normale).

    Se il risultato del test degli anticorpi HCV è positivo, aggiungere il test HCV RNA (il risultato del test è superiore al limite superiore della circonferenza del ventaglio del valore normale);

11. Noto per essere allergico ai farmaci anticorpali monoclonali PD-1 umanizzati ricombinanti e ai loro componenti; Noto per essere allergico all'imatinib mesilato e a qualsiasi eccipiente;
12. Grande versamento pleurico, ascite e versamento pericardico accompagnati da sintomi clinici e che richiedono un trattamento sintomatico;
13. Storia di malattia polmonare attiva (polmonite interstiziale, polmonite, malattia polmonare ostruttiva, asma) o tubercolosi polmonare attiva;

14. Avere qualsiasi problema clinico fuori controllo, incluso ma non limitato a:

    Un'infezione persistente o attiva (grave); Farmaci ipoglicemizzanti per ipertensione mal controllata (pressione sanguigna persistente superiore a 150/90 MMHG) Acquistare qualcosa per controllare male il diabete; Acquisto di un biglietto per malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV o blocco cardiaco, come definito dalla New York Cardiology Society); Comunque, nei primi sei mesi prima dell'assunzione del farmaco è successo qualcosa: trombosi venosa profonda o embolia polmonare; infarto miocardico; aritmia grave o instabile o angina pectoris; intervento coronarico percutaneo, sindrome coronarica acuta, bypass coronarico; Accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia cerebrale;

15. Eventuali condizioni del paziente che influenzano l'ingestione del farmaco da parte del soggetto, ed eventuali condizioni che influenzano lo smaltimento intracorporeo del farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione);
16. Coagulazione anormale (INR> 2,0, PT> 16 s), hanno tendenza al sanguinamento o sono in terapia trombolitica o anticoagulante e sono autorizzati a utilizzare aspirina a basso dosaggio ed eparina a basso peso molecolare come profilassi;
17. Nel gruppo dei primi 3 mesi vi è stato un significato clinico significativo dei sintomi emorragici o una netta tendenza al sanguinamento, come tosse giornaliera/emottisi ≥ 2,5 ml, sanguinamento gastrointestinale, rischio di sanguinamento di varici gastriche esofagee, emorragia peptica ulcere, o pazienti con vasculite, periodo basale se defecare sangue occulto positivo, per rivedere, dopo la revisione se ancora positivi, la necessità di gastroscopia, Se gravi varici del fondo esofagogastrico erano indicate dalla gastroscopia, non potevano essere arruolate nel gruppo (ad eccezione di quelli che sono stati esclusi dalla gastroscopia entro 3 mesi prima dell'arruolamento).
18. Emorragia ereditaria o acquisita nota e tendenze trombotiche (ad esempio, emofiliaci, coagulopatia, trombocitopenia, ecc.);
19. Hanno subito un trapianto di cellule staminali o di organi;
20. Coloro che hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non possono liberarsene o hanno una storia di disturbi mentali;
21. Lo sperimentatore identifica altre condizioni mediche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio;