Иматиниб и торипалимаб у пациентов с местнораспространенной/метастатической меланомой, связанной с мутацией CKIT

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет, без ограничений по полу;
2. Пациенты с рецидивирующей, нерезектабельной или метастатической меланомой, подтвержденной гистопатологией после операции (стадия III/IV);
3. С мутацией гена CKIT;
4. Не получали лечение ингибитором CKIT или мАТ PD-1/PD-L1 на поздней стадии; Адъювантная терапия. Пациенты, получавшие ингибиторы CKIT или mab PD-1/PD-L1, должны быть прекращены как минимум на 6 месяцев;
5. оценка по шкале ECOG — 0 или 1;
6. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
7. Исследователь оценил наличие по крайней мере одного поддающегося измерению поражения, которое не подвергалось облучению в соответствии с RECIST 1.1;
8. Отсутствие в анамнезе метастазов в мозг/мозговые оболочки;

9. Уровень функции органа должен соответствовать следующим требованиям (за 7 дней до первого введения исследуемого препарата):

   Спинной мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, тромбоциты (PLT) ≥ 100×109/л и гемоглобин (HB) ≥ 9 г/дл (за 14 дней до исследования переливание крови или компонентов крови не проводилось); Галло-печень: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤1,5 выше верхней границы нормы, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (допускает АСТ и АЛТ ≤5 раз выше верхней границы нормы при наличии метастазов в печени); креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы и клиренс эндогенного креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Частота возникновения Международное стандартизированное отношение (МНО), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤1,5 раза выше верхней границы нормы (только для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию; пациентам, получающим антикоагулянтную терапию, следует поддерживать антикоагулянт в пределах терапевтического диапазона); Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤1×ВГН (при отклонении от нормы уровни FT3 и FT4 следует исследовать одновременно; если уровни FT3 и FT4 в норме, их можно включить в группу) Изогенный белок мочи ≤1+, изогенный белок мочи и ГТ; 1+ белок мочи необходимо собирать в течение 24 часов, а общее количество должно быть меньше или равно 1 г; Бессознательно сердце функционирует нормально, то есть нормальная или аномальная ЭКГ не имеет клинического значения, в то время как УЗИ сердца показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) более 50%.

10. Результаты сывороточного теста на беременность у женщин детородного возраста должны быть отрицательными в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата; Фертильные мужчины или женщины с риском забеременеть должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, воздержание от секса или барьерную контрацепцию в сочетании со спермицидом) на протяжении всего исследования и продолжать использовать контрацепцию в течение 180 дней. дней после завершения лечения;
11. Субъекты добровольно присоединились к исследованию и подписали информированное согласие с хорошим соблюдением и последующим наблюдением.

Критерий исключения:

1. Продвинутое лечение ингибиторами CKIT или PD-1/PD-L1 mab; В качестве адъювантной терапии получали ингибитор CKIT или mab PD-1/PD-L1, а срок отмены препарата был менее 6 мес;
2. Ассоциируется с церебральными/менингеальными метастазами;
3. Пациенты, которые участвовали или участвуют в клинических испытаниях других препаратов/лечений в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;
4. Исследуемый препарат перенес/перенес серьезную операцию или еще не оправился от побочных эффектов операции, получил живую вакцинацию, иммунотерапию и лучевую терапию в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
5. У пациента имеется какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, но не только: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз); Может быть включено витилиго, не требующее системного лечения; Астма с полной ремиссией в детстве и без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте может быть включена; Были исключены пациенты с астмой, требующие медикаментозного вмешательства с применением бронходилататоров);
6. Пациент получает иммунодепрессантную или системную гормональную терапию в целях иммуносупрессии (доза > 10 мг/сут преднизолона или другого эквивалентного гормона) и продолжает принимать в течение 2 недель до включения в исследование;
7. Злокачественные новообразования, отличные от меланомы, в анамнезе за последние 5 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака предстательной железы на ранней стадии и рака in situ шейки матки;
8. Пациенты, получавшие гемопоэтические стимулирующие факторы, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и эритропоэтин, в течение 1 нед до первого введения препарата;
9. Положительные антитела к ВИЧ или антитела к бледной трепонеме;

10. Пациенты с активным гепатитом В или С:

    Если HBsAg или HBcAb положительны, добавьте тест на ДНК ВГВ (результат теста выше верхней границы нормального диапазона).

    Если результат теста на антитела к ВГС положительный, добавьте тест на РНК ВГС (результат теста выше, чем нормальный верхний предел окружности веера);

11. Известна аллергия на препараты рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител PD-1 и их компоненты; Известно, что у него аллергия на мезилат иматиниба и любые вспомогательные вещества;
12. Большой плеврит, асцит и перикардиальный выпот, сопровождающиеся клиническими симптомами и требующие симптоматического лечения;
13. История активного заболевания легких (интерстициальная пневмония, пневмония, обструктивная болезнь легких, астма) или активного туберкулеза легких;

14. Имеются какие-либо клинические проблемы, не поддающиеся контролю, включая, но не ограничиваясь:

    Либо персистирующая, либо активная (тяжелая) инфекция; Гипогликемические препараты для плохо контролируемой гипертонии (постоянное артериальное давление выше 150/90 MMHG) Покупка чего-либо для плохого контроля диабета; Покупка билета в связи с болезнью сердца (застойная сердечная недостаточность III/IV класса или блокада сердца по определению Нью-Йоркского общества кардиологов); Так или иначе, что-то случилось в течение первых шести месяцев до приема препарата: тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии; инфаркт миокарда; тяжелая или нестабильная аритмия или стенокардия; чрескожное коронарное вмешательство, острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование; нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, эмболия сосудов головного мозга;

15. Любые состояния пациента, влияющие на проглатывание лекарственного средства субъектом, и любые состояния, влияющие на утилизацию лекарственного средства в организме (всасывание, распределение, метаболизм или выведение);
16. Аномальная коагуляция (МНО> 2,0, ПВ> 16 с), имеют склонность к кровотечениям или получают тромболитическую или антикоагулянтную терапию, и им разрешено профилактическое применение низких доз аспирина и низкомолекулярного гепарина;
17. В группе первых 3-х месяцев имеют значительную клиническую значимость симптомы кровотечения или имеют выраженную склонность к кровотечениям, такие как ежедневный кашель/кровохарканье 2,5 мл и выше, желудочно-кишечные кровотечения, имеется риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, геморрагическая пептическая язвы или пациенты с васкулитом, исходный период, если дефекация положительна на скрытую кровь, для рассмотрения, после проверки, если все еще положительный результат, необходимость гастроскопии. которые были исключены с помощью гастроскопии в течение 3 месяцев до зачисления).
18. Известные наследственные или приобретенные кровотечения и склонность к тромбообразованию (например, гемофилия, коагулопатия, тромбоцитопения и т. д.);
19. перенесли трансплантацию стволовых клеток или органов;
20. Тем, кто в анамнезе злоупотреблял психотропными препаратами и не может избавиться от него или имеет в анамнезе психические расстройства;
21. Исследователь выявляет другие тяжелые, острые или хронические медицинские состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования;