ADG116 en combinación con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

  1. ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
  2. Estado funcional 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores.
  3. Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, confirmados histológica o patológicamente, que han progresado después de todas las terapias estándar o para quienes no existe una terapia estándar adicional. Los pacientes que han rechazado la terapia estándar o que no tienen acceso a la terapia estándar pueden inscribirse y se deben documentar las razones de la falta de acceso.
  4. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible al inicio del estudio según la definición de RECIST v1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

  5. Los pacientes tratados previamente con inhibidores del punto de control anti-CTLA 4 o anti muerte celular programada 1 (PD-1)/L1 también serán reclutados si cumplen con todos los criterios de elegibilidad. Para los pacientes anti-PD-1/L1, los pacientes deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento anti PD-1/L1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

     1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
     2. Ha demostrado progresión de la enfermedad (PD) después de PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida.
     3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

     i. La enfermedad progresiva se determina según iRECIST. ii. Esta determinación la hace el Investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

  6. Función hematológica adecuada, definida por lo siguiente:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos como filgrastim en las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
     2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L sin transfusión dentro de las 2 semanas (≤ 14 días) antes del tratamiento del estudio.
     3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión o eritropoyetina dentro de las 2 semanas (≤ 14 días) antes del tratamiento del estudio.
  7. Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior normal (ULN) y bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN. Excepciones: Se pueden inscribir pacientes que tengan aumentos de la bilirrubina sérica debido a un síndrome de Gilbert subyacente documentado o hiperbilirrubinemia no conjugada benigna familiar. Los pacientes con metástasis hepáticas conocidas o pacientes con carcinoma hepatocelular pueden inscribirse con AST, ALT y/o bilirrubina total ≤ 5 veces el LSN.
  8. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o creatinina sérica (Crs) ≤ 1,5 × ULN

  9. Pruebas de coagulación, definidas por lo siguiente:

     1. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
     2. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN. Excepción: INR 2 a ≤ 3 × LSN es aceptable para pacientes con anticoagulación con warfarina.
  10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida por adquisición de puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO.).
  11. Terapia antitumoral previa (incluida endocrina, quimiorradioterapia/radioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia) que haya finalizado al menos 4 semanas antes de la administración de ADG116. La radioterapia focal para el alivio de los síntomas debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis de ADG116. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC. Excepción: se permite la terapia hormonal para el cáncer de próstata (Sección 6.7).
  12. Los EA previos se han mejorado a la línea de base o Grado ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (excepto para pacientes con alopecia). Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤ 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden ser inscritos:

  1. Hembras gestantes o lactantes.
  2. Mujeres en edad fértil y hombres cuyas parejas estén en edad fértil y que no estén de acuerdo con el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
  3. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  4. Grado ≥ 3 EA relacionados con el sistema inmunitario (irAE) o irAE que conducen a la interrupción de la inmunoterapia previa.
  5. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  6. Antecedentes de hipersensibilidad grave (Grado ≥ 3) o alergia conocida a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o cualquier ingrediente contenido en la formulación del fármaco ADG116 o pembrolizumab.
  7. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
  8. Pacientes que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis planificada del fármaco del estudio. Se permiten las inyecciones oftalmológicas, nasales, inhaladas e intraarticulares de esteroides.
  9. Pacientes que reciben factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina o transfusión de sangre (glóbulos rojos [RBC] o plaquetas) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio .
  10. Cualquier evidencia de disfunción hepática subyacente debida a otras causas; Cualquier antecedente de abuso significativo de alcohol, hepatitis alcohólica o inducida por drogas, o esteatohepatitis no alcohólica documentada.
  11. Se excluyen los pacientes con hepatitis viral activa (cualquier etiología). Los portadores del virus de la hepatitis B (VHB) no son elegibles. Los pacientes curados con hepatitis C (VHC) (prueba negativa de ácido ribonucleico [ARN] del VHC) pueden inscribirse después de consultar con el monitor médico.
  12. Cualquier infección activa no controlada que requiera tratamiento antimicrobiano sistémico (viral, bacteriano u otro), o diabetes no controlada o mal controlada como lo demuestra la detección (línea de base) HbA1c ≥ 7.5, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras condiciones que plantean un riesgo para el paciente que participa en el estudio.
  13. Tiene un historial conocido de infección por VIH.
  14. Pacientes con cualquier tipo de inmunodeficiencia primaria o trastorno autoinmune que requieran tratamiento.
  15. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  16. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
  17. Condiciones cardíacas clínicamente significativas, incluido infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina no controlada, miocarditis viral, pericarditis, accidente cerebrovascular u otra enfermedad cardíaca aguda no controlada <3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio; FEVI <50%, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o hipertensión no controlada.
  18. Se excluirán los pacientes con hemoglobinopatías subyacentes (p. ej., talasemia).
  19. Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  20. Ha recibido una vacuna COVID-19 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Ha recibido cualquier otra vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permite la administración de vacunas muertas.
  21. Ha recibido una prueba positiva de COVID-19 dentro de los 14 días del Día 1 del Ciclo 1.
  22. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
  23. Cualquier historial conocido, documentado o sospechado de abuso de sustancias ilícitas.
  24. Cualquier otra enfermedad o anormalidad clínicamente significativa en los parámetros de laboratorio, incluidas enfermedades o afecciones médicas o psiquiátricas graves, que a juicio del investigador puedan comprometer la seguridad del paciente o la integridad del estudio, interferir con la participación del paciente en el ensayo o comprometer los objetivos del ensayo.