ADG116 in combinazione con pembrolizumab in pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio:

  1. ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato.
  2. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) senza peggioramento nelle 2 settimane precedenti.
  3. Pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici, confermati istologicamente o patologicamente, che sono progrediti dopo tutte le terapie standard o per i quali non esiste ulteriore terapia standard. I pazienti che hanno rifiutato la terapia standard o non hanno accesso alla terapia standard possono essere arruolati e le ragioni del mancato accesso devono essere documentate.
  4. I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile al basale secondo la definizione di RECIST v1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

  5. Saranno reclutati anche pazienti precedentemente trattati con inibitori del checkpoint anti-CTLA 4 o anti morte cellulare programmata 1 (PD-1)/L1 se soddisfano tutti i criteri di ammissibilità. Per i pazienti anti-PD-1/L1, i pazienti devono essere progrediti con il trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento anti PD-1/L1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

     1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
     2. Ha dimostrato la progressione della malattia (PD) dopo PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.
     3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

     io. La malattia progressiva è determinata secondo iRECIST. ii. Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.

  6. Adeguata funzione ematologica, definita da quanto segue:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, senza l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti come filgrastim nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio.
     2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L senza trasfusione entro 2 settimane (≤ 14 giorni) prima del trattamento in studio.
     3. Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni o eritropoietina entro 2 settimane (≤ 14 giorni) prima del trattamento in studio.
  7. Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN. Eccezioni: possono essere arruolati pazienti con aumenti della bilirubina sierica dovuti a sindrome di Gilbert sottostante documentata o iperbilirubinemia familiare benigna non coniugata. I pazienti con metastasi epatiche note o pazienti con carcinoma epatocellulare possono essere arruolati con AST, ALT e/o bilirubina totale ≤ 5 × l'ULN.
  8. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina ≥ 45 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault) o da creatinina sierica (SCr) ≤ 1,5 × ULN

  9. Test di coagulazione, definiti come segue:

     1. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
     2. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN. Eccezione: INR da 2 a ≤ 3 × ULN è accettabile per i pazienti in terapia anticoagulante con warfarin.
  10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO.).
  11. Precedente terapia antitumorale (inclusa endocrina, chemioradioterapia/radioterapia, terapia mirata o immunoterapia) terminata almeno 4 settimane prima della somministrazione di ADG116. La radioterapia focale per alleviare i sintomi deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose di ADG116. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale. Eccezione: è consentita la terapia ormonale per il cancro alla prostata (sezione 6.7).
  12. Gli eventi avversi precedenti sono stati migliorati al basale o al grado ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (ad eccezione dei pazienti con alopecia). I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. I partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤ 2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere ammissibili.

Criteri di esclusione:

• Non possono essere arruolati pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. Donne incinte o che allattano.
  2. - Donne in età fertile e uomini i cui partner sono in età fertile che non acconsentono all'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficace durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
  3. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
  4. Eventi avversi immuno-correlati (irAE) o irAE di grado ≥ 3 che hanno portato all'interruzione di una precedente immunoterapia.
  5. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  6. Storia di grave ipersensibilità (grado ≥ 3) o notoriamente allergico ai farmaci proteici o alle proteine ​​ricombinanti o a qualsiasi ingrediente contenuto nella formulazione del farmaco ADG116 o pembrolizumab.
  7. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
  8. - Pazienti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressivi entro 21 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio. Sono consentite iniezioni oftalmologiche, nasali, inalatorie e intrarticolari di steroidi.
  9. Pazienti che ricevono fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), eritropoietina o trasfusione di sangue (globuli rossi [RBC] o piastrine) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio .
  10. Qualsiasi evidenza di disfunzione epatica sottostante dovuta ad altre cause; Qualsiasi storia di significativo abuso di alcol, epatite alcolica o indotta da droghe o steatoepatite non alcolica documentata.
  11. Sono esclusi i pazienti con epatite virale attiva (qualsiasi eziologia). I portatori del virus dell'epatite B (HBV) non sono idonei. I pazienti con epatite C (HCV) curata (test dell'acido ribonucleico [RNA] HCV negativo) possono essere arruolati dopo aver consultato il Medical Monitor.
  12. Qualsiasi infezione attiva non controllata che richieda un trattamento antimicrobico sistemico (virale, batterico o altro), o diabete non controllato o scarsamente controllato come evidenziato dallo Screening (basale) HbA1c≥ 7,5, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altre condizioni che pongono un rischio per il paziente che partecipa allo studio.
  13. Ha una storia nota di infezione da HIV.
  14. Pazienti con qualsiasi tipo di immunodeficienza primaria o disturbo autoimmune che richieda un trattamento.
  15. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
  16. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
  17. Condizioni cardiache clinicamente significative, tra cui infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina incontrollata, miocardite virale, pericardite, accidente cerebrovascolare o altra cardiopatia acuta non controllata <3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; LVEF <50%, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o ipertensione incontrollata.
  18. Saranno esclusi i pazienti con emoglobinopatie sottostanti (ad es. Talassemia).
  19. Embolia polmonare o trombosi venosa profonda entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
  20. - Ha ricevuto un vaccino COVID-19 entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - Ha ricevuto qualsiasi altro vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
  21. Ha ricevuto un test COVID-19 positivo entro 14 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1.
  22. Ha una storia di polmonite (non infettiva) / malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite / malattia polmonare interstiziale in corso.
  23. Qualsiasi storia nota, documentata o sospetta di abuso di sostanze illecite.
  24. Qualsiasi altra malattia o anomalia clinicamente significativa nei parametri di laboratorio, incluse malattie/condizioni mediche o psichiatriche gravi, che a giudizio dello sperimentatore potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o l'integrità dello studio, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o compromettere gli obiettivi della sperimentazione.