ADG116 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенными/метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

  1. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
  2. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения в течение предыдущих 2 недель.
  3. Пациенты с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями, подтвержденными гистологически или патологически, у которых наблюдается прогрессирование после всех стандартных терапий или для которых не существует дополнительной стандартной терапии. Пациенты, которые отказались от стандартной терапии или не имеют доступа к стандартной терапии, могут быть зачислены, и причины отсутствия доступа должны быть задокументированы.
  4. Пациенты должны иметь по крайней мере 1 измеримое поражение на исходном уровне в соответствии с определением RECIST v1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

  5. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами контрольных точек против CTLA 4 или против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1)/L1, также будут набраны, если они соответствуют всем критериям приемлемости. Для пациентов с анти-PD-1/L1 у пациентов должно быть прогрессирование лечения моноклональным антителом (mAb) к PD1/L1, вводимым либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогресс лечения против PD-1/L1 определяется соответствием всем следующим критериям:

     1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
     2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания (PD) после PD-1/L1, как определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
     3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.

     я. Прогрессирование заболевания определяется по iRECIST. II. Такое определение выносит следователь. После подтверждения БП начальная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.

  6. Адекватная гематологическая функция, определяемая следующим:

     1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, такого как филграстим, в течение 2 недель до исследуемого лечения.
     2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л без переливания крови в течение 2 недель (≤ 14 дней) до исследуемого лечения.
     3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания крови или эритропоэтина в течение 2 недель (≤ 14 дней) до исследуемого лечения.
  7. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), а общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН. Исключения: могут быть включены пациенты с повышением билирубина в сыворотке из-за документально подтвержденного основного синдрома Жильбера или семейной доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии. Пациенты с известными метастазами в печень или пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой могут быть включены в исследование с АСТ, АЛТ и/или общим билирубином ≤ 5 × ВГН.
  8. Адекватная функция почек, определяемая либо клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта), либо креатинином сыворотки (СКр) ≤ 1,5 × ВГН

  9. Тесты на коагуляцию, определяемые следующим:

     1. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
     2. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Исключение: МНО от 2 до ≤ 3 × ВГН допустимо для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию варфарином.
  10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренная с помощью сбора данных с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
  11. Предыдущая противоопухолевая терапия (включая эндокринную, химиолучевую терапию/лучевую терапию, таргетную терапию или иммунотерапию), которая закончилась не менее чем за 4 недели до введения ADG116. Фокальная лучевая терапия для облегчения симптомов должна быть завершена как минимум за 2 недели до первой дозы ADG116. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание. Исключение: разрешена гормональная терапия рака предстательной железы (раздел 6.7).
  12. Предыдущие НЯ были улучшены до исходного уровня или степени ≤ 1 по NCI CTCAE v5.0 (за исключением пациентов с алопецией). Участники с невропатией ≤ 2 степени могут иметь право на участие. Участники с эндокринными НЯ степени ≤ 2, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не могут быть зачислены:

  1. Беременные или кормящие женщины.
  2. Женщины детородного возраста и мужчины, партнеры которых имеют детородный потенциал, не согласные на использование 2 форм высокоэффективной контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
  3. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  4. Иммунологические НЯ (ирНЯ) ≥ 3 степени или НЯ, которые приводят к прекращению предшествующей иммунотерапии.
  5. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  6. Тяжелая гиперчувствительность в анамнезе (степень ≥ 3) или известная аллергия на белковые препараты или рекомбинантные белки или любые ингредиенты, содержащиеся в лекарственной форме ADG116 или пембролизумаба.
  7. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
  8. Пациенты, нуждающиеся в системном лечении кортикостероидами (>10 мг/сут преднизолона или эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 21 дня до запланированной первой дозы исследуемого препарата. Допускаются офтальмологические, назальные, ингаляционные и внутрисуставные инъекции стероидов.
  9. Пациенты, получающие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин или кровь (эритроциты [эритроциты] или тромбоциты) переливают в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. .
  10. Любые признаки основной дисфункции печени, вызванной другими причинами; Любое злоупотребление алкоголем в анамнезе, алкогольный или лекарственный гепатит или подтвержденный неалкогольный стеатогепатит.
  11. Больные активным вирусным (любой этиологии) гепатитом исключаются. Носители вируса гепатита В (HBV) неприемлемы. Пациенты с вылеченным гепатитом С (ВГС) (отрицательный тест на рибонуклеиновую кислоту [РНК] ВГС) могут быть зачислены после консультации с медицинским монитором.
  12. Любые неконтролируемые активные инфекции, требующие системного антимикробного лечения (вирусные, бактериальные или другие), или неконтролируемый или плохо контролируемый диабет, о чем свидетельствует скрининг (исходный уровень) HbA1c ≥ 7,5, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или другие состояния, которые представляют собой риск для пациента, участвующего в исследовании.
  13. Имеет известную историю ВИЧ-инфекции.
  14. Пациенты с любым типом первичного иммунодефицита или аутоиммунного заболевания, требующие лечения.
  15. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  16. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
  17. Клинически значимые сердечные заболевания, включая инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемую стенокардию, вирусный миокардит, перикардит, нарушение мозгового кровообращения или другое острое неконтролируемое заболевание сердца <3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; ФВ ЛЖ <50%, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), застойная сердечная недостаточность класса III или IV или неконтролируемая артериальная гипертензия.
  18. Пациенты с сопутствующими гемоглобинопатиями (например, талассемией) будут исключены.
  19. Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  20. Получил вакцину против COVID-19 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Получил любую другую живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Допускается введение убитых вакцин.
  21. Получил положительный результат теста на COVID-19 в течение 14 дней после 1-го дня цикла.
  22. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
  23. Любая известная, задокументированная или подозреваемая история злоупотребления незаконными психоактивными веществами.
  24. Любое другое заболевание или клинически значимое отклонение лабораторных параметров, включая серьезное медицинское или психическое заболевание/состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или целостность исследования, помешать участию пациента в исследовании или поставить под угрозу цели испытания.