ADG116 em combinação com pembrolizumabe em pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

  1. ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
  2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores.
  3. Pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos, confirmados histologicamente ou patologicamente, que progrediram após todas as terapias padrão ou para os quais não existe outra terapia padrão. Os pacientes que recusaram a terapia padrão ou não têm acesso à terapia padrão podem ser inscritos e os motivos da falta de acesso precisam ser documentados.
  4. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável no início do estudo, de acordo com a definição do RECIST v1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

  5. Os pacientes previamente tratados com inibidores do ponto de verificação anti-CTLA 4 ou anti-morte celular programada 1 (PD-1)/L1 também serão recrutados se atenderem a todos os critérios de elegibilidade. Para pacientes anti-PD-1/L1, os pacientes devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD 1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento anti PD-1/L1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

     1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
     2. Demonstrou progressão da doença (PD) após PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.
     3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

     eu. A doença progressiva é determinada de acordo com iRECIST. ii. Esta determinação é feita pelo Investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.

  6. Função hematológica adequada, definida pelo seguinte:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, sem o uso de fator estimulante de colônia de granulócitos, como filgrastim, dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo.
     2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L sem transfusão dentro de 2 semanas (≤ 14 dias) antes do tratamento do estudo.
     3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão ou eritropoietina dentro de 2 semanas (≤ 14 dias) antes do tratamento do estudo.
  7. Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. Exceções: Pacientes com aumentos de bilirrubina sérica devido à síndrome de Gilbert subjacente documentada ou hiperbilirrubinemia benigna familiar não conjugada podem ser inscritos. Pacientes com metástases hepáticas conhecidas ou pacientes com carcinoma hepatocelular podem ser inscritos com AST, ALT e/ou bilirrubina total ≤ 5 × o LSN.
  8. Função renal adequada definida por depuração de creatinina ≥ 45 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault) ou creatinina sérica (SCr) ≤ 1,5 × LSN

  9. Testes de coagulação, definidos pelo seguinte:

     1. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
     2. Índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN. Exceção: INR 2 a ≤ 3 × LSN é aceitável para pacientes em anticoagulação com varfarina.
  10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% medida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
  11. Terapia antitumoral anterior (incluindo endócrina, quimiorradioterapia/radioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia) que terminou pelo menos 4 semanas antes da administração de ADG116. A radioterapia focal para alívio dos sintomas deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de ADG116. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC. Exceção: a terapia hormonal para câncer de próstata é permitida (Seção 6.7).
  12. Os EAs anteriores melhoraram para a linha de base ou Grau ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (exceto para pacientes com alopecia). Os participantes com neuropatia de Grau ≤ 2 podem ser elegíveis. Os participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤ 2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser inscritos:

  1. Mulheres grávidas ou amamentando.
  2. Mulheres com potencial para engravidar e homens cujos parceiros têm potencial para engravidar que não concordam com o uso de 2 formas de contracepção altamente eficazes durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
  3. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  4. EAs relacionados ao sistema imunológico de grau ≥ 3 (irAEs) ou irAE que levam à descontinuação da imunoterapia anterior.
  5. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  6. História de hipersensibilidade grave (Grau ≥ 3) ou conhecido por ser alérgico a drogas proteicas ou proteínas recombinantes ou quaisquer ingredientes contidos na formulação do medicamento ADG116 ou pembrolizumabe.
  7. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
  8. Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 21 dias antes da primeira dose planejada do medicamento em estudo. Injeções oftalmológicas, nasais, inalatórias e intra-articulares de esteróides são permitidas.
  9. Pacientes recebendo fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoetina ou transfusão de sangue (glóbulos vermelhos [RBC] ou plaquetas) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo .
  10. Qualquer evidência de disfunção hepática subjacente devido a outras causas; Qualquer história de abuso significativo de álcool, hepatite alcoólica ou induzida por drogas ou esteato-hepatite não alcoólica documentada.
  11. Pacientes com hepatite viral ativa (qualquer etiologia) são excluídos. Os portadores do vírus da hepatite B (HBV) não são elegíveis. Pacientes curados de hepatite C (HCV) (teste negativo de ácido ribonucleico [RNA] de HCV) podem ser inscritos após consultar o Monitor Médico.
  12. Quaisquer infecções ativas descontroladas que requeiram tratamento antimicrobiano sistêmico (viral, bacteriano ou outro) ou diabetes descontrolado ou mal controlado, conforme evidenciado por triagem (baseline) HbA1c≥ 7,5, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outras condições que representem um risco risco para o paciente que participa do estudo.
  13. Tem um histórico conhecido de infecção por HIV.
  14. Pacientes com qualquer tipo de imunodeficiência primária ou doença autoimune que necessitem de tratamento.
  15. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  16. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
  17. Condições cardíacas clinicamente significativas, incluindo infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, angina não controlada, miocardite viral, pericardite, acidente vascular cerebral ou outra doença cardíaca aguda não controlada <3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo; FEVE <50%, New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada.
  18. Pacientes com hemoglobinopatias subjacentes (por exemplo, talassemia) serão excluídos.
  19. Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  20. Recebeu uma vacina COVID-19 dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Recebeu qualquer outra vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A administração de vacinas mortas é permitida.
  21. Recebeu um teste COVID-19 positivo dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1.
  22. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
  23. Qualquer histórico conhecido, documentado ou suspeito de abuso de substâncias ilícitas.
  24. Qualquer outra doença ou anormalidade clinicamente significativa nos parâmetros laboratoriais, incluindo doença/condição médica ou psiquiátrica grave que, no julgamento do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou a integridade do estudo, interferir na participação do paciente no estudo ou comprometer os objetivos do ensaio.