ADG116 v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilým/metastatickým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

  1. ≥ 18 let věku v době informovaného souhlasu.
  2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů.
  3. Pacienti s pokročilými nebo metastazujícími solidními tumory, histologicky nebo patologicky potvrzenými, kteří progredovali po všech standardních terapiích nebo pro které neexistuje žádná další standardní terapie. Pacienti, kteří odmítli standardní léčbu nebo nemají přístup ke standardní léčbě, mohou být zařazeni a důvody pro nedostatek přístupu je třeba zdokumentovat.
  4. Pacienti by měli mít na začátku alespoň 1 měřitelnou lézi podle definice RECIST v1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

  5. Pacienti dříve léčení anti-CTLA 4 kontrolními inhibitory nebo anti-programovaná buněčná smrt 1 (PD-1)/L1 budou také přijati, pokud splňují všechna kritéria způsobilosti. U pacientů s anti-PD-1/L1 musí u pacientů progredovat léčba s anti PD 1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby anti PD-1/L1 je definována splněním všech následujících kritérií:

     1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
     2. Prokázal progresi onemocnění (PD) po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese.
     3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

     i. Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST. ii. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.

  6. Přiměřená hematologická funkce, definovaná následovně:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, jako je filgrastim, během 2 týdnů před studovanou léčbou.
     2. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l bez transfuze během 2 týdnů (≤ 14 dnů) před studovanou léčbou.
     3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze nebo erytropoetinu během 2 týdnů (≤ 14 dnů) před léčbou ve studii.
  7. Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Výjimky: Mohou být zařazeni pacienti, kteří mají zvýšení sérového bilirubinu v důsledku prokázaného základního Gilbertova syndromu nebo familiární benigní nekonjugované hyperbilirubinémie. Pacienti se známými jaterními metastázami nebo pacienti s hepatocelulárním karcinomem mohou být zařazeni s AST, ALT a/nebo celkovým bilirubinem ≤ 5 × ULN.
  8. Přiměřená funkce ledvin definovaná buď clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo sérový kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN

  9. Koagulační testy, definované takto:

     1. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
     2. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN. Výjimka: INR 2 až ≤ 3 × ULN je přijatelný pro pacienty na antikoagulaci warfarinem.
  10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno pomocí vícenásobné hradlové akvizice (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO.).
  11. Předchozí protinádorová terapie (včetně endokrinní, chemoradioterapie/radioterapie, cílené terapie nebo imunoterapie), která skončila alespoň 4 týdny před podáním ADG116. Fokální radiační terapie pro zmírnění symptomů musí být dokončena alespoň 2 týdny před první dávkou ADG116. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace. Výjimka: hormonální léčba rakoviny prostaty je povolena (bod 6.7).
  12. Předchozí AE byly zlepšeny na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (s výjimkou pacientů s alopecií). Účastníci s neuropatií stupně ≤ 2 mohou být způsobilí. Mohou být způsobilí účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤ 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nemohou být zařazeni:

  1. Těhotné nebo kojící ženy.
  2. Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s užíváním 2 forem vysoce účinné antikoncepce v době léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
  3. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
  4. Nežádoucí účinky imunitního systému (irAE) nebo irAE stupně ≥ 3, které vedou k přerušení předchozí imunoterapie.
  5. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
  6. Závažná přecitlivělost v anamnéze (stupeň ≥ 3) nebo známá jako alergická na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo jakékoli složky obsažené v lékové formě ADG116 nebo pembrolizumabu.
  7. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
  8. Pacienti vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 21 dnů před plánovanou první dávkou studovaného léku. Oftalmologické, nazální, inhalační a intraartikulární injekce steroidů jsou povoleny.
  9. Pacienti dostávající faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), erytropoetin nebo transfuzi krve (červené krvinky [RBC] nebo krevní destičky) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku .
  10. Jakékoli známky dysfunkce jater z jiných příčin; Jakákoli anamnéza významného zneužívání alkoholu, alkoholické nebo drogově vyvolané hepatitidy nebo zdokumentované nealkoholické steatohepatitidy.
  11. Pacienti s aktivní virovou hepatitidou (jakékoli etiologie) jsou vyloučeni. Přenašeči viru hepatitidy B (HBV) nejsou způsobilí. Pacienti s vyléčenou hepatitidou C (HCV) (negativní HCV test na ribonukleovou kyselinu [RNA]) mohou být zařazeni po konzultaci s Medical Monitor.
  12. Jakékoli nekontrolované aktivní infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu (virovou, bakteriální nebo jinou) nebo nekontrolovaný nebo špatně kontrolovaný diabetes, jak je prokázáno Screeningem (výchozí hodnota) HbA1c≥ 7,5, astma, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo jiné stavy, které představují riziko pro pacienta účastnícího se studie.
  13. Má známou anamnézu infekce HIV.
  14. Pacienti s jakýmkoli typem primární imunodeficience nebo autoimunitní poruchy vyžadující léčbu.
  15. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
  16. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
  17. Klinicky významné srdeční stavy, včetně infarktu myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná angina pectoris, virová myokarditida, perikarditida, cerebrovaskulární příhoda nebo jiné akutní nekontrolované srdeční onemocnění < 3 měsíce před první dávkou studovaného léku; LVEF < 50 %, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nekontrolovaná hypertenze.
  18. Pacienti se základními hemoglobinopatiemi (např. talasémií) budou vyloučeni.
  19. Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
  20. Obdržel vakcínu COVID-19 během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Dostal jakoukoli jinou živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno.
  21. Obdržel pozitivní test na COVID-19 do 14 dnů od cyklu 1 den 1.
  22. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu / intersticiální plicní onemocnění.
  23. Jakákoli známá, zdokumentovaná nebo podezřelá historie zneužívání nezákonných látek.
  24. Jakékoli jiné onemocnění nebo klinicky významná abnormalita laboratorních parametrů, včetně závažného lékařského nebo psychiatrického onemocnění/stavu, které by podle úsudku zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo integritu studie, narušit účast pacienta ve studii nebo ohrozit cíle zkoušky.