Plasticidad intermitente iniciada por hipoxia en humanos: un enfoque terapéutico múltiple para tratar la apnea del sueño y las comorbilidades superpuestas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La prevalencia de la apnea obstructiva del sueño (AOS) es alta en la población de veteranos y este trastorno está relacionado con numerosas anomalías cardiovasculares, neurocognitivas y metabólicas. Por lo tanto, la AOS es un problema de salud importante en la población de veteranos. El tratamiento de la AOS en muchos casos no conduce a mejoras significativas en las medidas de resultado. Esta inadecuación puede ser una consecuencia de la reducción de la adherencia al tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) o porque el efecto de la CPAP en las medidas de resultado es pequeño o está ausente en algunos pacientes a pesar de la adherencia adecuada. En consecuencia, las terapias innovadoras que impacten directamente en las comorbilidades relacionadas con la AOS o que aumenten la adherencia a la CPAP podrían conducir a mejores medidas de resultados. En el ciclo de financiación reciente, los investigadores establecieron que la exposición diaria repetida a hipoxia leve intermitente (MIH) junto con CPAP modifica la actividad del sistema nervioso autónomo y reduce drásticamente la presión arterial en comparación con el tratamiento con CPAP solo. Debido a que MIH se combinó con CPAP, no se estableció el efecto independiente de MIH sobre la presión arterial. Además, no se estableció si estos resultados se mantuvieron durante un período de tiempo prolongado (es decir, semanas a meses).
Aunque los investigadores obtuvieron alguna evidencia indirecta de que las modificaciones en la actividad del sistema nervioso autónomo estaban asociadas a la reducción de la presión arterial, no establecieron si las modificaciones en la función microvascular eran evidentes. La disfunción microvascular junto con el desequilibrio simpático-vagal puede tener consecuencias no solo para la resistencia vascular periférica y la presión arterial, sino también para la perfusión muscular y el metabolismo, lo que limita el rendimiento del ejercicio y aumenta la fatigabilidad en pacientes con AOS. Por lo tanto, las reducciones en la presión arterial y la mejora en la función microvascular después del tratamiento con MIH podrían servir para mejorar la capacidad de ejercicio y revertir la fatiga por rendimiento en personas con AOS.
Además de su efecto potencial sobre la función autonómica y cardiovascular, los investigadores y otros establecieron previamente que la exposición aguda a MIH inicia aumentos sostenidos en la actividad de los músculos de las vías respiratorias superiores en humanos. Este aumento sostenido es una forma de plasticidad respiratoria conocida como facilitación a largo plazo. Sin embargo, en ausencia de CPAP, los investigadores han demostrado que la MIH aguda inmediatamente antes o durante el sueño conduce a un aumento de la gravedad de la apnea. Esto puede ocurrir porque la manifestación de facilitación a largo plazo está ausente en presencia de hipocapnia. La hipocapnia puede ser inducida durante el sueño por el inicio de otra forma de plasticidad conocida como aumento progresivo. Sin embargo, es posible que la combinación de exposición diaria a MIH administrada muchas horas antes del período de sueño pueda mitigar los efectos del aumento progresivo que conduce a una mayor estabilidad de las vías respiratorias superiores.
Independientemente de esta posibilidad, los investigadores demostraron en el ciclo de financiación anterior que el aumento de la estabilidad de las vías respiratorias superiores después del tratamiento con MIH se asoció con una reducción de la CPAP terapéutica y una mejor adherencia. Sin embargo, la mejor adherencia a la CPAP también podría estar relacionada con un aumento en el umbral de excitación ante estímulos tanto respiratorios como no respiratorios. Todas las incertidumbres descritas anteriormente se abordarán en la presente propuesta.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jason H Mateika, PhD MS BS
- Número de teléfono: 64481 (313) 576-4481
- Correo electrónico: jmateika@med.wayne.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Shipra Puri
- Número de teléfono: (313) 576-1000
- Correo electrónico: shiprapuri@wayne.edu
Ubicaciones de estudio
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201-1916
- Reclutamiento
- John D. Dingell VA Medical Center, Detroit, MI
-
Contacto:
- Erin Olgren, PhD MS
- Número de teléfono: (313) 576-4448
- Correo electrónico: erin.olgren@va.gov
-
Contacto:
- Edi Levi, MD
- Número de teléfono: 313-576-4451
- Correo electrónico: edi.levi@va.gov
-
Investigador principal:
- Jason H Mateika, PhD MS BS
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer de cualquier raza, de 30 a 60 años de edad con un IMC de menos de 40 kg/m2 y una relación peso/cadera de menos de 1,3 en hombres y 1,2 en mujeres junto con puro o predominantemente (es decir, compuesto de ambos un componente central y obstructivo) AOS (IAH menor o igual a 100 eventos por hora y un nivel promedio de desaturación de oxígeno de 85 % o mayor).
- Los participantes serán recién diagnosticados y no tratados previamente con CPAP.
- Los participantes también serán diagnosticados con hipertensión. Los participantes no recibirán tratamiento o serán tratados sin éxito con un solo medicamento recetado para la hipertensión. La hipertensión se clasificará de acuerdo con los criterios de la American Heart Association 2018, que incluye una presión arterial sistólica elevada en el rango de 120-129 y una presión diastólica inferior a 80 mmHg además de hipertensión en estadio I y estadio II definida por una presión arterial sistólica mayor de 130 mmHg y una presión diastólica mayor de 80 mmHg.
- Los participantes también se incluirán si son prediabéticos (HbA1C: 5,7 - 6,4 %; glucosa en sangre en ayunas: 100 - 125 mg/dL) y tienen niveles de colesterol que oscilan entre 200 y 239 mg/dL.
- Todos los participantes tendrán una función pulmonar normal y un electrocardiograma normal sin o con un consumo mínimo de alcohol (< 2 oz de alcohol/noche).
- Las hembras serán estudiadas en puntos similares de su ciclo menstrual.
Criterio de exclusión:
- Los participantes con presión arterial basal superior a 160/110 serán excluidos de la participación.
- Participantes con cualquier medicamento, con la excepción de un solo medicamento recetado para personas con hipertensión resistente.
- Participantes con cualquier otra enfermedad conocida (p. hipertensión pulmonar).
- Participantes que usan suplementos que promueven el sueño, incluida la melatonina.
- Trabajadores del turno de noche o participantes que viajaron recientemente a través de zonas horarias.
- Hembras embarazadas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Hipoxia intermitente leve (MIH)
Este brazo del protocolo recibirá hipoxia leve intermitente (8% de oxígeno) con dióxido de carbono al final de la espiración mantenido 2 milímetros de mercurio por encima de la línea de base, mientras se encuentre en el laboratorio.
|
El protocolo MIH estará compuesto por un período de referencia de 20 minutos seguido de exposición a doce episodios de hipoxia de dos minutos [presión parcial de oxígeno al final de la espiración (PETO2) = 50 mmHg].
Cada episodio se intercalará con un período de recuperación de 2 minutos en condiciones normóxicas.
El episodio final será seguido por un período de recuperación final de 30 minutos.
La presión parcial de dióxido de carbono al final de la espiración (PETCO2) se mantendrá 2 mmHg por encima de los valores de referencia durante los últimos diez minutos de referencia y durante el resto del protocolo.
Para inducir rápidamente una PETO2 de 50 mmHg, los participantes inspirarán una mezcla de gases compuesta por un 8 % de oxígeno y un 92 % de nitrógeno de una bolsa no difusible.
Para mantener PETO2 (es decir,
50 mmHg) y PETCO2 (es decir, 2 mmHg por encima de la línea de base) en los niveles deseados. Se agregará oxígeno y dióxido de carbono suplementarios a la línea inspiratoria desde la salida de un dispositivo medidor de flujo que recibe entradas de tanques de 100 % de oxígeno y 100 % de dióxido de carbono. .
|
|
Comparador falso: Hipoxia intermitente leve simulada (MIH simulada)
Este brazo del protocolo recibirá MIH simulado (el equivalente al aire de la habitación), mientras se encuentre en el laboratorio.
|
Durante el "simulacro de MIH", los participantes estarán expuestos a aire comprimido (el equivalente al aire de la habitación).
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en la presión arterial
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
Se obtendrán medidas de presión arterial durante 24 horas. La presión arterial se medirá cada 20 minutos comenzando el domingo a las 6 a. m. y terminando el lunes a las 6 a. m. Los participantes usarán un actígrafo (Actiwatch Spectrum, Respironics) y registrarán sus actividades en un diario para determinar el estado de alerta (es decir, vigilia activa, vigilia tranquila y sueño) asociado con cada medición de la presión arterial. Los datos se separarán en activo-despierto, descanso-vigilia y sueño según el registro de actividad y los datos correspondientes de un reloj actígrafo. El valor medio de la presión arterial en un individuo sano es de 120/80 mmHg. En sus participantes con OSA, los investigadores esperan que la presión arterial sea más alta al inicio y disminuya 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que esta reducción se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
|
Cambio en la función microvascular (respuesta hiperémica máxima)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La reactividad microvascular asociada con la hiperemia inducida por la oclusión vascular se determinará analizando la respuesta hiperémica máxima (MHR) de la señal del índice de saturación tisular (TSI) derivada de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) del músculo gastrocnemio lateral de la pierna no dominante. El valor medio del TSI MHR de las señales NIRS en individuos sanos es de 159±9 %. En sus participantes con AOS, los investigadores esperan que estos valores sean más bajos al inicio y aumenten 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que el aumento se mantenga 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
|
Cambio en la función microvascular (tiempo para alcanzar la respuesta hiperémica máxima)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La reactividad microvascular asociada con la hiperemia inducida por la oclusión vascular se determinará analizando el tiempo para alcanzar la respuesta hiperémica máxima (tM) de la señal del índice de saturación tisular (TSI) derivada de la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) del músculo gastrocnemio lateral del no- pierna dominante. El valor medio de tM TSI en individuos sanos es de 39 ± 5 s. En sus participantes con AOS, los investigadores esperan que estos valores sean más altos al inicio y disminuyan 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que la disminución se mantenga 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en el equilibrio simpático-vagal (variabilidad de la presión arterial)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
La variabilidad de la presión arterial se evaluará de forma no invasiva utilizando medidas de presión arterial latido a latido. La relación de baja frecuencia y rango de alta frecuencia (relación LF-HF) obtenida del análisis del espectro de potencia de la variabilidad de la presión arterial se considera representativa del equilibrio simpático a parasimpático en condiciones tanto fisiológicas como fisiopatológicas. El rango normal de la relación LF-HF en un individuo sano es 1.5-2. En sus participantes con OSA, los investigadores esperan que la proporción sea mayor al inicio y disminuya 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que esta reducción se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
|
Cambio en el Consumo Máximo de Oxígeno
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
Todos los participantes realizarán un test de consumo máximo de oxígeno (VO2 max) en cinta rodante. Se realizará un monitoreo continuo de la actividad eléctrica del corazón con un electrocardiograma junto con la medición del consumo de oxígeno respiración por respiración y la producción de dióxido de carbono. El valor medio de VO2 max en un individuo sano es de 35-40 ml/kg/min. En sus participantes con OSA, los investigadores esperan que el consumo máximo de oxígeno sea menor al inicio y aumente 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que este aumento se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
|
Cambio en la Fatigabilidad
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
Los participantes realizarán una prueba de caminata de 10 minutos en un recorrido de caminata bajo techo de 25 m al principio y al final del protocolo. La distancia recorrida se registrará cada 2,5 minutos y al final de los 10 minutos. Se calculará la relación entre la velocidad de caminata promedio calculada durante los 10 minutos completos de caminata y la velocidad de caminata calculada durante los primeros 2,5 minutos de la prueba. Esta relación luego se normalizará a la distancia total recorrida en 10 minutos para calcular el índice de fatigabilidad del rendimiento. El valor medio del índice de fatigabilidad por rendimiento en un individuo sano es inferior a 1. En los participantes con OSA, los investigadores esperan que el índice de fatigabilidad por desempeño sea más alto al inicio y se reduzca 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que esta reducción se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
|
Cambio en la extracción de oxígeno muscular (retraso de tiempo)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La desoxigenación del músculo gastrocnemio se determinará mediante el seguimiento de variables temporales, es decir, el retraso de tiempo de la señal [HHb] registrada durante el tratamiento MIH y "MIH simulado". Acostados en decúbito supino, a los participantes se les colocará el optodo NIRS en el vientre del músculo gastrocnemio lateral asegurado con una cinta doble o una correa de velcro. Los datos NIRS se registrarán continuamente a una frecuencia de muestreo de 10 Hz y se analizarán fuera de línea. El valor medio informado de retardo de tiempo [HHb] en un individuo sano es de 14,8 ± 1,6 s. En sus participantes con AOS, los investigadores esperan que estos valores sean más altos al inicio y disminuyan 15 días después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
|
Cambio en la extracción de oxígeno muscular (tiempo medio de respuesta)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La desoxigenación del músculo gastrocnemio se determinará mediante el seguimiento de variables temporales, es decir, el tiempo de respuesta medio de la señal [HHb] registrada durante el tratamiento MIH y "MIH simulado". Acostados en decúbito supino, a los participantes se les colocará el optodo NIRS en el vientre del músculo gastrocnemio lateral asegurado con una cinta doble o una correa de velcro. Los datos NIRS se registrarán continuamente a una frecuencia de muestreo de 10 Hz y se analizarán fuera de línea. El valor promedio informado de [HHb] tiempo medio de respuesta en un individuo sano es 27,2 ± 2,9 s. En sus participantes con AOS, los investigadores esperan que estos valores sean más altos al inicio y disminuyan 15 días después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
|
Cambio en la extracción de oxígeno muscular (Tau)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La desoxigenación del músculo gastrocnemio se determinará mediante el seguimiento de la variable temporal, es decir, la señal tau de [HHb] registrada durante el tratamiento MIH y "MIH simulado". Acostados en decúbito supino, a los participantes se les colocará el optodo NIRS en el vientre del músculo gastrocnemio lateral asegurado con una cinta doble o una correa de velcro. Los datos NIRS se registrarán continuamente a una frecuencia de muestreo de 10 Hz y se analizarán fuera de línea. El valor promedio informado de [HHb] tau en un individuo sano es 12,4 ± 2,2 s. En sus participantes con AOS, los investigadores esperan que estos valores sean más altos al inicio y disminuyan 15 días después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
|
Cambio en el equilibrio simpatovagal (variabilidad de la frecuencia cardíaca)
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La variabilidad de la frecuencia cardíaca se evaluará de forma no invasiva utilizando medidas de frecuencia cardíaca latido a latido. La relación entre el rango de baja frecuencia y alta frecuencia (relación LF-HF) obtenida del análisis del espectro de potencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca se considera representativa del equilibrio simpático y parasimpático tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas. El valor medio de la relación LF-HF en un individuo sano es 1,6±1. En sus participantes con AOS, los investigadores esperan que la proporción sea mayor al inicio y disminuya 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que esta reducción se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio en la gravedad de la apnea del sueño
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
La gravedad de la apnea del sueño se determinará a partir del índice de apnea hipopnea obtenido a partir de estudios polisomnográficos durante la noche. El valor medio del índice de apnea hipopnea en un individuo sano es inferior a 5 eventos por hora. En nuestros participantes con OSA, esperamos que el índice sea más alto al inicio y disminuya 15 días después del tratamiento. También esperamos que esta reducción se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el inicio
|
|
Cambio en la adherencia a CPAP
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
La adherencia a la CPAP se evaluará documentando la cantidad de horas de CPAP utilizadas por noche. El valor medio de adherencia a CPAP en un individuo con AOS es 3,92±0,65 horas por noche. En nuestros participantes con AOS, los investigadores esperan que la proporción sea menor al inicio del estudio y aumente 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que este aumento se mantenga 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
|
Cambio en el umbral de excitación
Periodo de tiempo: Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
El umbral de excitación a los estímulos respiratorios y no respiratorios (táctiles y auditivos) se medirá durante los estudios polisomnográficos iniciales y de titulación nocturna de CPAP. El valor medio del umbral de excitación inducido por el tono en un individuo con AOS es 64,5 ± 2,2 dB. En nuestros participantes con AOS, los investigadores esperan que el nivel de dB sea más bajo al inicio y aumente 15 días después del tratamiento. Los investigadores también esperan que este aumento se mantenga a las 4 y 8 semanas después del tratamiento. |
Cambio a los 15 días, 4 y 8 semanas después del tratamiento en comparación con el valor inicial
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jason H Mateika, PhD MS BS, John D. Dingell VA Medical Center, Detroit, MI
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PULM-003-22S
- CX000125 (Otro número de subvención/financiamiento: eRA)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .