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Plasticidade iniciada por hipóxia intermitente em humanos: uma abordagem terapêutica multifacetada para tratar a apneia do sono e comorbidades sobrepostas

3 de dezembro de 2025 atualizado por: VA Office of Research and Development
A prevalência de apnéia obstrutiva do sono (OSA) é alta nos Estados Unidos e é um grande problema de saúde. Este distúrbio está ligado a inúmeras anormalidades cardíacas, dos vasos sanguíneos e do sistema nervoso, juntamente com o aumento do cansaço durante a realização de exercícios, provavelmente devido a um suprimento sanguíneo reduzido para os músculos esqueléticos. O tratamento padrão-ouro da AOS com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) em muitos casos não leva a melhorias significativas nos resultados de saúde porque o número recomendado de horas de tratamento por noite muitas vezes não é alcançado. Assim, é importante o desenvolvimento de novos tratamentos para eliminar a apnéia e diminuir a ocorrência de problemas de saúde associados. Os investigadores abordarão esse mandato determinando se a exposição repetida à hipóxia intermitente leve (MIH) reduz a disfunção do coração e dos vasos sanguíneos e o cansaço/fadiga experimentados durante o desempenho do exercício. Os investigadores propõem que a exposição ao MIH tem um efeito múltiplo. O MIH visa diretamente as condições associadas ao coração e aos vasos sanguíneos, ao mesmo tempo em que aumenta a estabilidade das vias aéreas superiores e melhora a qualidade do sono. Essas modificações podem servir para diminuir diretamente os episódios respiratórios e também para melhorar o uso do CPAP. Independentemente de seu efeito, o MIH pode servir como uma terapia adjuvante que fornece outro caminho para reduzir as anormalidades cardíacas e dos vasos sanguíneos que podem resultar em melhorias na capacidade de exercício e fadiga reversa do desempenho em indivíduos com AOS.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A prevalência de apneia obstrutiva do sono (OSA) é alta na população de veteranos e esse distúrbio está relacionado a inúmeras anormalidades cardiovasculares, neurocognitivas e metabólicas. Assim, a AOS é um grande problema de saúde na população de veteranos. O tratamento da OSA em muitos casos não leva a melhorias significativas nas medidas de resultados. Essa inadequação pode ser consequência da redução da adesão ao tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) ou porque o efeito do CPAP nas medidas de resultado é pequeno ou ausente em alguns pacientes, apesar da adesão adequada. Consequentemente, terapias inovadoras que afetam diretamente as comorbidades relacionadas à AOS ou que aumentam a adesão ao CPAP podem levar a melhores medidas de resultados. No recente ciclo de financiamento, os pesquisadores estabeleceram que a exposição diária repetida à hipóxia intermitente leve (MIH) associada ao CPAP modifica a atividade do sistema nervoso autônomo e diminui drasticamente a pressão arterial em comparação com o tratamento apenas com CPAP. Como o MIH foi associado ao CPAP, o efeito independente do MIH na pressão arterial não foi estabelecido. Além disso, não foi estabelecido se esses resultados foram sustentados por um período de tempo prolongado (ou seja, semanas a meses).

Embora os investigadores tenham obtido alguma evidência indireta de que as modificações na atividade do sistema nervoso autônomo foram associadas à redução da pressão arterial, os investigadores não estabeleceram se as modificações na função microvascular eram evidentes. A disfunção microvascular juntamente com o desequilíbrio simpático-vagal pode ter consequências não só para a resistência vascular periférica e pressão arterial, mas também para a perfusão muscular e o metabolismo, limitando assim o desempenho do exercício e aumentando a fatigabilidade em pacientes com AOS. Assim, reduções na pressão arterial e melhora na função microvascular após o tratamento com MIH podem servir para melhorar a capacidade de exercício e reverter a fadiga de desempenho em indivíduos com AOS.

Além de seu efeito potencial na função autonômica e cardiovascular, os pesquisadores e outros já estabeleceram que a exposição aguda ao MIH inicia aumentos sustentados na atividade muscular das vias aéreas superiores em humanos. Esse aumento sustentado é uma forma de plasticidade respiratória conhecida como facilitação de longo prazo. No entanto, na ausência de CPAP, os investigadores demonstraram que a MIH aguda imediatamente antes ou durante o sono leva a aumentos na gravidade da apnéia. Isso pode ocorrer porque a manifestação de facilitação de longo prazo está ausente na presença de hipocapnia. A hipocapnia pode ser induzida durante o sono pelo início de outra forma de plasticidade conhecida como aumento progressivo. No entanto, é possível que a combinação de exposição diária ao MIH administrado muitas horas antes do período de sono possa mitigar os efeitos do aumento progressivo levando ao aumento da estabilidade das vias aéreas superiores.

Independentemente dessa possibilidade, os pesquisadores mostraram no ciclo de financiamento anterior que o aumento da estabilidade das vias aéreas superiores após o tratamento com MIH foi associado a uma redução no CPAP terapêutico e melhor adesão. No entanto, a melhor adesão ao CPAP também pode estar ligada a um aumento no limiar de excitação para estímulos respiratórios e não respiratórios. Todas as incertezas descritas acima serão abordadas na presente proposta.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

60

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201-1916
        • Recrutamento
        • John D. Dingell VA Medical Center, Detroit, MI
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Jason H Mateika, PhD MS BS

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

30 anos a 60 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Homem ou mulher de qualquer raça, 30-60 anos de idade com um IMC inferior a 40 kg/m2 e uma relação peso/quadril inferior a 1,3 nos homens e 1,2 nas mulheres, juntamente com pura ou predominantemente (ou seja, composta por ambos um componente central e obstrutivo)OSA (IAH menor ou igual a 100 eventos por hora e um nível médio de dessaturação de oxigênio de 85% ou maior).
  • Os participantes serão diagnosticados recentemente e não tratados anteriormente com CPAP.
  • Os participantes também serão diagnosticados com hipertensão. Os participantes não serão tratados ou serão tratados sem sucesso com um único medicamento prescrito para hipertensão. A hipertensão será classificada de acordo com os critérios da American Heart Association 2018, que inclui uma pressão arterial sistólica elevada na faixa de 120-129 e uma pressão diastólica inferior a 80 mmHg, além da hipertensão estágio I e estágio II definida por uma pressão arterial sistólica maior superior a 130 mmHg e pressão diastólica superior a 80 mmHg.
  • Os participantes também serão incluídos se forem pré-diabéticos (HbA1C: 5,7 - 6,4 %; glicemia de jejum: 100 - 125 mg/dL) e tiverem níveis de colesterol variando de 200-239 mg/dL.
  • Todos os participantes terão função pulmonar normal e um eletrocardiograma normal com nenhum ou mínimo consumo de álcool (< 2 onças de álcool/noite).
  • As fêmeas serão estudadas em pontos semelhantes em seu ciclo menstrual.

Critério de exclusão:

  • Os participantes com pressão arterial basal superior a 160/110 serão excluídos da participação.
  • Participantes em uso de qualquer medicamento, com exceção de um único medicamento prescrito para hipertensos resistentes.
  • Participantes com qualquer outra doença conhecida (p. Hipertensão pulmonar).
  • Participantes que usam suplementos para promover o sono, incluindo melatonina.
  • Trabalhadores do turno da noite ou participantes que viajaram recentemente entre fusos horários.
  • Fêmeas grávidas.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Dobro

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Hipóxia intermitente leve (MIH)
Este braço do protocolo receberá hipóxia intermitente leve (8% de oxigênio) com dióxido de carbono expirado mantido 2 milímetros de mercúrio acima da linha de base, enquanto estiver no laboratório.
Outro: Hipóxia Leve Intermitente
O protocolo MIH será composto por um período basal de 20 minutos seguido de exposição a doze episódios de hipóxia de dois minutos [pressão parcial de oxigênio expirado final (PETO2) = 50 mmHg]. Cada episódio será intercalado com um período de recuperação de 2 minutos em condições normóxicas. O episódio final será seguido por um período de recuperação final de 30 minutos. A pressão parcial de dióxido de carbono de expiração final (PETCO2) será mantida 2 mmHg acima dos valores da linha de base durante os últimos dez minutos da linha de base e durante o restante do protocolo. Para induzir rapidamente um PETO2 de 50 mmHg, os participantes inspirarão uma mistura de gás composta por 8% de oxigênio e 92% de nitrogênio de uma bolsa não difusível. Para manter o PETO2 (ou seja, 50 mmHg) e PETCO2 (ou seja, 2 mmHg acima da linha de base) nos níveis desejados oxigênio suplementar e dióxido de carbono serão adicionados à linha inspiratória a partir da saída de um medidor de fluxo que recebe entradas de tanques de 100% de oxigênio e 100% de dióxido de carbono .
Comparador Falso: Hipóxia intermitente leve simulada (MIH simulada)
Este braço do protocolo receberá MIH simulado (o equivalente ao ar ambiente), enquanto estiver no laboratório.
Outro: Falso MIH
Durante o "sham MIH" os participantes serão expostos a ar comprimido (o equivalente ao ar ambiente).

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança na pressão arterial
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base

Medidas de pressão arterial ao longo de 24 horas serão obtidas. A pressão arterial será medida a cada 20 minutos, começando no domingo às 6h e terminando na segunda-feira às 6h. Os participantes usarão um actigraph (Actiwatch Spectrum, Respironics) e registrarão suas atividades em um diário para determinar o estado de excitação (ou seja, vigília ativa, vigília tranquila e sono) associado a cada medição da pressão arterial. Os dados serão separados em ativo-vigília, repouso-vigília e sono com base no registro de atividades e dados correspondentes de um relógio actigraph.

O valor médio da pressão arterial em um indivíduo saudável é de 120/80 mmHg. Em seus participantes com OSA, os investigadores esperam que a pressão arterial seja mais alta no início do estudo e diminua 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que esta redução seja mantida 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base
Mudança na função microvascular (resposta hiperêmica máxima)
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

A reatividade microvascular associada à hiperemia induzida por oclusão vascular será determinada pela análise da resposta hiperêmica máxima (MHR) do sinal do índice de saturação tecidual (TSI) derivado da espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) do músculo gastrocnêmio lateral da perna não dominante.

O valor médio do TSI MHR dos sinais NIRS em indivíduos saudáveis ​​é de 159±9%. Nos seus participantes com AOS, os investigadores esperam que estes valores sejam mais baixos no início do estudo e aumentem 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que o aumento seja mantido 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal
Mudança na função microvascular (tempo para atingir a resposta hiperêmica máxima)
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

A reatividade microvascular associada à hiperemia induzida por oclusão vascular será determinada analisando o tempo para atingir a resposta hiperêmica máxima (tM) do sinal do índice de saturação tecidual (TSI) derivado da espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) do músculo gastrocnêmio lateral do não- perna dominante.

O valor médio do tM TSI em indivíduos saudáveis ​​é de 39±5 s. Nos seus participantes com AOS, os investigadores esperam que estes valores sejam mais elevados no início do estudo e diminuam 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que a diminuição seja mantida 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração no Equilíbrio Simpato-Vagal (Variabilidade da Pressão Arterial)
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base

A variabilidade da pressão arterial será avaliada de forma não invasiva usando medições de pressão arterial batimento a batimento. A razão da faixa de baixa frequência e alta frequência (razão LF-HF) obtida a partir da análise do espectro de potência da variabilidade da pressão arterial é considerada representativa do equilíbrio simpático para parassimpático em condições fisiológicas e fisiopatológicas.

A faixa normal da relação LF-HF em um indivíduo saudável é de 1,5-2. Em seus participantes com OSA, os investigadores esperam que a proporção seja maior no início do estudo e diminua 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que esta redução seja mantida 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base
Alteração no consumo máximo de oxigênio
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base

Todos os participantes realizarão um teste de consumo máximo de oxigênio (VO2 máx) em esteira. Será realizada a monitorização contínua da atividade elétrica do coração com um eletrocardiograma juntamente com a medição da respiração por respiração, consumo de oxigênio e produção de dióxido de carbono.

O valor médio do VO2 max em um indivíduo saudável é de 35-40 mL/kg/min. Em seus participantes com OSA, os investigadores esperam que o consumo máximo de oxigênio seja menor no início do estudo e aumente 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que esse aumento seja mantido em 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base
Mudança na Fatigabilidade
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base

Os participantes realizarão um teste de caminhada de 10 minutos em um percurso de caminhada indoor de 25 m no início e no final do protocolo. A distância percorrida será registrada a cada 2,5 minutos e ao final de 10 minutos. Será calculada a relação entre a velocidade média de caminhada calculada ao longo de 10 minutos completos de caminhada e a velocidade de caminhada calculada durante os primeiros 2,5 minutos do teste. Essa relação será então normalizada para a distância total percorrida em 10 minutos para calcular o índice de fatigabilidade de desempenho.

O valor médio do índice de fatigabilidade de desempenho em um indivíduo saudável é menor que 1. Nos participantes com AOS, os investigadores esperam que o índice de fatigabilidade do desempenho seja maior no início do estudo e diminua 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que esta redução seja mantida 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base
Mudança na extração de oxigênio muscular (atraso de tempo)
Prazo: Alteração 15 dias após o tratamento em comparação com o valor basal

A desoxigenação do músculo gastrocnêmio será determinada pelo monitoramento de variáveis ​​​​temporais, ou seja, atraso de tempo do sinal [HHb] registrado durante o tratamento MIH e "sham MIH". Deitados em posição supina, os participantes receberão o optodo NIRS no ventre do músculo gastrocnêmio lateral preso com fita dupla ou tira de velcro. Os dados NIRS serão registrados continuamente a uma taxa de amostragem de 10 Hz e serão analisados ​​off-line.

O valor médio relatado de atraso de tempo [HHb] em um indivíduo saudável é de 14,8±1,6s. Nos seus participantes com AOS, os investigadores esperam que estes valores sejam mais elevados no início do estudo e diminuam 15 dias após o tratamento.
Alteração 15 dias após o tratamento em comparação com o valor basal
Mudança na extração de oxigênio muscular (tempo médio de resposta)
Prazo: Alteração 15 dias após o tratamento em comparação com o valor basal

A desoxigenação do músculo gastrocnêmio será determinada pelo monitoramento de variáveis ​​​​temporais, ou seja, tempo médio de resposta do sinal [HHb] registrado durante o tratamento MIH e "sham MIH". Deitados em posição supina, os participantes receberão o optodo NIRS no ventre do músculo gastrocnêmio lateral preso com fita dupla ou tira de velcro. Os dados NIRS serão registrados continuamente a uma taxa de amostragem de 10 Hz e serão analisados ​​off-line.

O valor médio relatado de [HHb] tempo de resposta médio em um indivíduo saudável é de 27,2±2,9s. Nos seus participantes com AOS, os investigadores esperam que estes valores sejam mais elevados no início do estudo e diminuam 15 dias após o tratamento.
Alteração 15 dias após o tratamento em comparação com o valor basal
Mudança na extração de oxigênio muscular (Tau)
Prazo: Alteração 15 dias após o tratamento em comparação com o valor basal

A desoxigenação do músculo gastrocnêmio será determinada pelo monitoramento da variável temporal, ou seja, tau do sinal [HHb] registrado durante o tratamento MIH e "sham MIH". Deitados em posição supina, os participantes receberão o optodo NIRS no ventre do músculo gastrocnêmio lateral preso com fita dupla ou tira de velcro. Os dados NIRS serão registrados continuamente a uma taxa de amostragem de 10 Hz e serão analisados ​​off-line.

O valor médio relatado de [HHb] tau em um indivíduo saudável é de 12,4±2,2s. Nos seus participantes com AOS, os investigadores esperam que estes valores sejam mais elevados no início do estudo e diminuam 15 dias após o tratamento.
Alteração 15 dias após o tratamento em comparação com o valor basal
Alteração no equilíbrio simpático-vagal (variabilidade da frequência cardíaca)
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

A variabilidade da frequência cardíaca será avaliada de forma não invasiva usando medidas de frequência cardíaca batimento a batimento. A relação entre a faixa de baixa frequência e alta frequência (relação LF-HF) obtida a partir da análise do espectro de potência da variabilidade da frequência cardíaca é considerada representativa do equilíbrio simpático para parassimpático em condições fisiológicas e fisiopatológicas.

O valor médio da relação LF-HF em um indivíduo saudável é de 1,6±1. Em seus participantes com AOS, os investigadores esperam que a proporção seja maior no início do estudo e diminua 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que esta redução seja mantida 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração na gravidade da apneia do sono
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base

A gravidade da apnéia do sono será determinada a partir do índice de apnéia e hipopnéia obtido de estudos polissonográficos noturnos.

O valor médio do índice de apnéia e hipopnéia em um indivíduo saudável é inferior a 5 eventos por hora. Em nossos participantes com AOS, esperamos que o índice seja maior no início do estudo e diminua 15 dias após o tratamento. Também esperamos que essa redução seja mantida em 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com a linha de base
Mudança na adesão ao CPAP
Prazo: Mudança em 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

A adesão ao CPAP será avaliada documentando o número de horas de CPAP usadas por noite.

O valor médio de adesão ao CPAP num indivíduo com AOS é 3,92±0,65 horas por noite. Em nossos participantes com AOS, os investigadores esperam que a proporção seja menor no início do estudo e aumente 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que este aumento seja mantido 4 e 8 semanas após o tratamento.
Mudança em 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal
Mudança no limite de excitação
Prazo: Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

O limiar de excitação para estímulos respiratórios e não respiratórios (táteis e auditivos) será medido durante estudos noturnos de polissonografia inicial e titulação de CPAP.

O valor médio do limiar de excitação induzido pelo tom em um indivíduo com AOS é de 64,5±2,2 dB. Em nossos participantes com AOS, os investigadores esperam que o nível de dB seja mais baixo no início do estudo e aumente 15 dias após o tratamento. Os investigadores também esperam que este aumento seja mantido 4 e 8 semanas após o tratamento.
Alteração aos 15 dias, 4 e 8 semanas após o tratamento em comparação com o valor basal

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

VA Office of Research and Development

Colaboradores

John D. Dingell VA Medical Center

Investigadores

  • Investigador principal: Jason H Mateika, PhD MS BS, John D. Dingell VA Medical Center, Detroit, MI

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de janeiro de 2023

Conclusão Primária (Estimado)

31 de dezembro de 2026

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de dezembro de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

19 de setembro de 2022

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de setembro de 2022

Primeira postagem (Real)

28 de setembro de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

4 de dezembro de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

3 de dezembro de 2025

Última verificação

1 de dezembro de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • PULM-003-22S
  • CX000125 (Número de outro subsídio/financiamento: eRA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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