Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Пластичность у людей, вызванная прерывистой гипоксией: многосторонний терапевтический подход к лечению апноэ во сне и перекрывающихся сопутствующих заболеваний

3 декабря 2025 г. обновлено: VA Office of Research and Development
Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) высока в Соединенных Штатах и ​​представляет серьезную проблему для здоровья. Это расстройство связано с многочисленными аномалиями сердца, кровеносных сосудов и нервной системы, а также с повышенной утомляемостью при выполнении упражнений, вероятно, из-за снижения кровоснабжения скелетных мышц. Золотой стандарт лечения СОАС постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) во многих случаях не приводит к значительному улучшению исходов для здоровья, поскольку рекомендуемое количество часов лечения в сутки часто не достигается. Таким образом, разработка новых методов лечения для устранения апноэ и уменьшения возникновения связанных с ним заболеваний имеет важное значение. Исследователи рассмотрят этот мандат, определив, снижает ли повторное воздействие умеренной прерывистой гипоксии (MIH) дисфункцию сердца и кровеносных сосудов и усталость / усталость, возникающие во время выполнения упражнений. Исследователи предполагают, что воздействие MIH имеет многокомпонентный эффект. MIH непосредственно воздействует на заболевания, связанные с сердцем и кровеносными сосудами, одновременно повышая стабильность верхних дыхательных путей и улучшая качество сна. Эти модификации могут способствовать непосредственному уменьшению эпизодов дыхания, а также могут способствовать улучшению использования CPAP. Независимо от его эффекта, MIH может служить дополнительной терапией, которая обеспечивает еще один путь к уменьшению аномалий сердца и кровеносных сосудов, что в конечном итоге может привести к улучшению переносимости физических нагрузок и обратному утомлению при выполнении физических упражнений у людей с ОАС.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Распространенность обструктивного апноэ сна (СОАС) высока среди ветеранов, и это расстройство связано с многочисленными сердечно-сосудистыми, нейрокогнитивными и метаболическими нарушениями. Таким образом, ОАС является серьезной проблемой для здоровья ветеранов. Лечение СОАС во многих случаях не приводит к значительному улучшению исходов. Эта неадекватность может быть следствием снижения приверженности лечению при постоянном положительном давлении в дыхательных путях (CPAP) или потому, что влияние CPAP на показатели исхода у некоторых пациентов невелико или отсутствует, несмотря на адекватную приверженность. Следовательно, инновационные методы лечения, которые непосредственно воздействуют на сопутствующие заболевания, связанные с СОАС, или повышают приверженность СИПАП, могут привести к улучшению результатов лечения. В недавнем цикле финансирования исследователи установили, что повторяющееся ежедневное воздействие легкой перемежающейся гипоксии (MIH) в сочетании с CPAP изменяет активность вегетативной нервной системы и резко снижает артериальное давление по сравнению с лечением только CPAP. Поскольку MIH сочетался с CPAP, независимое влияние MIH на артериальное давление не было установлено. Кроме того, не было установлено, сохранялись ли эти результаты в течение длительного периода времени (т. недель до месяцев).

Хотя исследователи получили некоторые косвенные доказательства того, что изменения в активности вегетативной нервной системы были связаны со снижением артериального давления, исследователи не установили, были ли очевидными изменения в функции микроциркуляторного русла. Микроваскулярная дисфункция в сочетании с симпато-вагальным дисбалансом может иметь последствия не только для периферического сосудистого сопротивления и артериального давления, но также для мышечной перфузии и метаболизма, тем самым ограничивая физическую работоспособность и повышая утомляемость у пациентов с ОАС. Таким образом, снижение артериального давления и улучшение функции микроциркуляторного русла после лечения MIH может способствовать улучшению переносимости физической нагрузки и устранению усталости при выполнении физических упражнений у лиц с ОАС.

Помимо его потенциального воздействия на вегетативную и сердечно-сосудистую функции, исследователи и другие исследователи ранее установили, что острое воздействие MIH вызывает устойчивое увеличение активности мышц верхних дыхательных путей у людей. Это устойчивое увеличение является формой дыхательной пластичности, известной как долгосрочное облегчение. Однако исследователи показали, что в отсутствие СИПАП острый МИГ непосредственно перед сном или во время сна приводит к увеличению тяжести апноэ. Возможно, это связано с отсутствием проявления длительного облегчения при гипокапнии. Гипокапния может быть вызвана во время сна инициацией другой формы пластичности, известной как прогрессивное увеличение. Однако возможно, что сочетание ежедневного воздействия MIH, вводимого за много часов до периода сна, может смягчить эффекты прогрессивной аугментации, приводящей к повышению стабильности верхних дыхательных путей.

Независимо от этой возможности, исследователи показали в предыдущем цикле финансирования, что повышение стабильности верхних дыхательных путей после лечения MIH было связано со снижением терапевтического CPAP и улучшением приверженности. Однако улучшение приверженности к СИПАП также может быть связано с повышением порога возбуждения как на респираторные, так и на нереспираторные стимулы. Все неопределенности, изложенные выше, будут учтены в настоящем предложении.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

60

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Jason H Mateika, PhD MS BS
  • Номер телефона: 64481 (313) 576-4481
  • Электронная почта: jmateika@med.wayne.edu

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Shipra Puri
  • Номер телефона: (313) 576-1000
  • Электронная почта: shiprapuri@wayne.edu

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Соединенные Штаты, 48201-1916
        • Рекрутинг
        • John D. Dingell VA Medical Center, Detroit, MI
        • Контакт:
          • Erin Olgren, PhD MS
          • Номер телефона: (313) 576-4448
          • Электронная почта: erin.olgren@va.gov
        • Контакт:
          • Edi Levi, MD
          • Номер телефона: 313-576-4451
          • Электронная почта: edi.levi@va.gov
        • Главный следователь:
          • Jason H Mateika, PhD MS BS

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 30 лет до 60 лет (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Мужчина или женщина любой расы в возрасте 30–60 лет с ИМТ менее 40 кг/м2 и соотношением веса и бедер менее 1,3 у мужчин и 1,2 у женщин, а также чистокровные или преимущественно (т. е. состоящие из обоих центральный и обструктивный компонент) СОАС (ИАГ меньше или равен 100 событиям в час и средний уровень десатурации кислорода 85 % или выше).
  • Участники будут недавно диагностированы и ранее не лечились с помощью CPAP.
  • У участников также будет диагностирована гипертония. Участники либо не получат лечения, либо будут безуспешно лечиться одним прописанным лекарством от гипертонии. Гипертония будет классифицироваться в соответствии с критериями Американской кардиологической ассоциации 2018 года, которые включают повышенное систолическое артериальное давление в диапазоне 120–129 и диастолическое давление менее 80 мм рт. более 130 мм рт.ст. и диастолическое давление более 80 мм рт.ст.
  • Участники также будут включены, если они находятся в преддиабетическом состоянии (HbA1C: 5,7–6,4%; уровень глюкозы в крови натощак: 100–125 мг/дл) и имеют уровень холестерина в диапазоне 200–239 мг/дл.
  • У всех участников будет нормальная функция легких и нормальная ЭКГ без употребления алкоголя или с минимальным потреблением алкоголя (< 2 унций алкоголя за ночь).
  • Женщины будут изучаться в аналогичные периоды их менструального цикла.

Критерий исключения:

  • Участники с исходным артериальным давлением выше 160/110 будут исключены из участия.
  • Участники принимают любые лекарства, за исключением одного лекарства, назначенного лицам с резистентной артериальной гипертензией.
  • Участники с любым другим известным заболеванием (например, легочная гипертензия).
  • Участники, принимающие любые добавки, улучшающие сон, включая мелатонин.
  • Работники ночной смены или участники, недавно путешествовавшие по часовым поясам.
  • Беременные женщины.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Легкая перемежающаяся гипоксия (MIH)
Эта часть протокола будет получать легкую прерывистую гипоксию (8% кислорода) с поддержанием содержания углекислого газа в конце выдоха на 2 миллиметра ртутного столба выше исходного уровня, в то время как в лаборатории.
Другой: Легкая перемежающаяся гипоксия
Протокол MIH будет состоять из 20-минутного базового периода с последующим воздействием двенадцати двухминутных эпизодов гипоксии [парциальное давление кислорода в конце выдоха (PETO2) = 50 мм рт.ст.]. Каждый эпизод будет перемежаться 2-минутным периодом восстановления в нормоксических условиях. За финальным эпизодом последует 30-минутный период восстановления. Парциальное давление углекислого газа в конце выдоха (PETCO2) будет поддерживаться на 2 мм рт. ст. выше исходных значений в течение последних десяти минут исходного уровня и на протяжении оставшейся части протокола. Чтобы быстро вызвать PETO2 50 мм рт. ст., участники вдохнут газовую смесь, состоящую из 8% кислорода и 92% азота, из нерассеивающего мешка. Для поддержания PETO2 (т.е. 50 мм рт. ст.) и PETCO2 (т. е. на 2 мм рт. ст. выше исходного уровня) при желаемых уровнях дополнительный кислород и углекислый газ будут добавляться в линию вдоха с выхода расходомера, который получает входные данные из резервуаров со 100 % кислорода и 100 % углекислого газа. .
Фальшивый компаратор: Имитация легкой перемежающейся гипоксии (Имитация MIH)
Эта часть протокола будет получать фиктивный MIH (эквивалент комнатного воздуха), находясь в лаборатории.
Другой: Шам МИХ
Во время «фиктивного MIH» участники будут подвергаться воздействию сжатого воздуха (эквивалент комнатного воздуха).

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение артериального давления
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Будут получены измерения артериального давления в течение 24 часов. Артериальное давление будет измеряться каждые 20 минут, начиная с воскресенья в 6 утра и заканчивая понедельником в 6 утра. Участники будут носить актиграф (Actiwatch Spectrum, Respironics) и записывать свои действия в журнал, чтобы определить состояние возбуждения (т. е. активное бодрствование, спокойное бодрствование и сон), связанное с каждым измерением артериального давления. Данные будут разделены на активный-бодрствующий, отдых-бодрствующий и сон на основе журнала активности и соответствующих данных с часов актиграфа.

Среднее значение артериального давления у здорового человека составляет 120/80 мм рт.ст. Исследователи ожидают, что у их участников с ОАС артериальное давление будет выше на исходном уровне и снизится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это снижение будет сохраняться через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение микрососудистой функции (максимальная гиперемическая реакция)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Микрососудистая реактивность, связанная с гиперемией, вызванной окклюзией сосудов, будет определяться путем анализа максимальной гиперемической реакции (MHR) сигнала индекса насыщения тканей (TSI), полученного с помощью спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS) латеральной икроножной мышцы недоминирующей ноги.

Среднее значение TSI MHR сигналов NIRS у здоровых лиц составляет 159±9 %. Исследователи ожидают, что у участников с СОАС эти значения будут ниже исходно и увеличатся через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что увеличение сохранится в течение 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение микрососудистой функции (время достижения максимальной гиперемической реакции)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Микрососудистая реактивность, связанная с гиперемией, вызванной окклюзией сосудов, будет определяться путем анализа времени достижения максимального гиперемического ответа (tM) сигнала индекса насыщения тканей (TSI), полученного с помощью спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS) латеральной икроножной мышцы не- доминирующая нога.

Среднее значение tM TSI у здоровых лиц составляет 39±5 с. Исследователи ожидают, что у участников с СОАС эти значения будут выше на исходном уровне и снизятся через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что снижение сохранится в течение 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение симпатовагусного баланса (вариабельность артериального давления)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Вариабельность артериального давления будет оцениваться неинвазивно с использованием показателей артериального давления от одного удара к другому. Соотношение низкочастотного и высокочастотного диапазонов (соотношение НЧ-ВЧ), полученное при анализе спектра мощности вариабельности артериального давления, считается репрезентативным для симпатического и парасимпатического баланса как в физиологических, так и в патофизиологических условиях.

Нормальный диапазон соотношения НЧ-ВЧ у здорового человека составляет 1,5-2. Исследователи ожидают, что у их участников с СОАС это соотношение будет выше на исходном уровне и уменьшится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это снижение будет сохраняться через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение максимального потребления кислорода
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Все участники выполнят тест на максимальное потребление кислорода (VO2 max) с использованием беговой дорожки. Будет проводиться непрерывный мониторинг электрической активности сердца с помощью электрокардиограммы наряду с измерением дыхания по потреблению кислорода и выработке углекислого газа.

Среднее значение VO2 max у здорового человека составляет 35-40 мл/кг/мин. Исследователи ожидают, что у их участников с ОАС максимальное потребление кислорода будет ниже на исходном уровне и увеличится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это увеличение будет сохраняться через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение утомляемости
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Участники выполнят 10-минутную ходьбу на 25-метровой дистанции ходьбы в помещении в начале и в конце протокола. Пройденное расстояние будет записываться каждые 2,5 минуты и по истечении 10 минут. Будет вычислено отношение средней скорости ходьбы, рассчитанной за все 10 минут ходьбы, и скорости ходьбы, рассчитанной за первые 2,5 минуты теста. Затем это соотношение будет нормализовано к общему расстоянию, пройденному за 10 минут, для расчета индекса утомляемости.

Среднее значение индекса работоспособности утомляемости у здорового человека меньше 1. Исследователи ожидают, что у участников с ОАС индекс утомляемости будет выше на исходном уровне и снизится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это снижение будет сохраняться через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение экстракции кислорода мышцами (временная задержка)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней после лечения по сравнению с исходным уровнем

Деоксигенация икроножной мышцы будет определяться путем мониторинга временных переменных, то есть временной задержки сигнала [HHb], зарегистрированного во время лечения MIH и «фиктивного MIH». Лежа на спине, участникам будет прикреплен оптод NIRS на брюшке боковой икроножной мышцы, закрепленный двойной лентой или ремнем на липучке. Данные NIRS будут записываться непрерывно с частотой дискретизации 10 Гц и анализироваться в автономном режиме.

Среднее зарегистрированное значение задержки времени [HHb] у здорового человека составляет 14,8±1,6 с. Исследователи ожидают, что у участников с СОАС эти значения будут выше на исходном уровне и снизятся через 15 дней после лечения.
Изменение через 15 дней после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение экстракции кислорода мышцами (среднее время реакции)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней после лечения по сравнению с исходным уровнем

Деоксигенацию икроножной мышцы будут определять путем мониторинга временных переменных, то есть среднего времени ответа сигнала [HHb], зарегистрированного во время лечения MIH и «имитационного MIH». Лежа на спине, участникам будет прикреплен оптод NIRS на брюшке боковой икроножной мышцы, закрепленный двойной лентой или ремнем на липучке. Данные NIRS будут записываться непрерывно с частотой дискретизации 10 Гц и анализироваться в автономном режиме.

Среднее зарегистрированное значение среднего времени ответа [HHb] у здорового человека составляет 27,2±2,9 с. Исследователи ожидают, что у участников с СОАС эти значения будут выше на исходном уровне и снизятся через 15 дней после лечения.
Изменение через 15 дней после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение экстракции кислорода в мышцах (тау)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней после лечения по сравнению с исходным уровнем

Деоксигенацию икроножной мышцы будут определять путем мониторинга временной переменной, т.е. тау сигнала [HHb], зарегистрированного во время лечения MIH и «фиктивного MIH». Лежа на спине, участникам будет прикреплен оптод NIRS на брюшке боковой икроножной мышцы, закрепленный двойной лентой или ремнем на липучке. Данные NIRS будут записываться непрерывно с частотой дискретизации 10 Гц и анализироваться в автономном режиме.

Среднее зарегистрированное значение [HHb] тау у здорового человека составляет 12,4±2,2 с. Исследователи ожидают, что у участников с СОАС эти значения будут выше на исходном уровне и снизятся через 15 дней после лечения.
Изменение через 15 дней после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение симпато-вагального баланса (вариабельность сердечного ритма)
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Вариабельность сердечного ритма будет оцениваться неинвазивно с использованием измерения частоты сердечных сокращений. Соотношение низких и высоких частот (соотношение НЧ-ВЧ), полученное в результате анализа спектра мощности вариабельности сердечного ритма, считается репрезентативным для симпатического и парасимпатического баланса как в физиологических, так и в патофизиологических условиях.

Среднее значение соотношения LF-HF у здорового человека составляет 1,6±1. Исследователи ожидают, что у участников с СОАС это соотношение будет выше на исходном уровне и снизится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это снижение сохранится через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение тяжести апноэ во сне
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Тяжесть апноэ во сне будет определяться по индексу апноэ-гипопноэ, полученному в результате ночных полисомнографических исследований.

Среднее значение индекса апноэ-гипопноэ у здорового человека составляет менее 5 событий в час. Мы ожидаем, что у наших участников с ОАС этот показатель будет выше в начале исследования и уменьшится через 15 дней после лечения. Мы также ожидаем, что это снижение сохранится через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение приверженности CPAP
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Приверженность CPAP будет оцениваться путем документирования количества часов использования CPAP за ночь.

Среднее значение приверженности CPAP у человека с СОАС составляет 3,92±0,65. часов за ночь. Исследователи ожидают, что у наших участников с СОАС это соотношение будет ниже исходно и увеличится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это увеличение сохранится в течение 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем
Изменение порога возбуждения
Временное ограничение: Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Порог пробуждения к респираторным и нереспираторным (тактильным и слуховым) стимулам будет измеряться во время базовых полисомнографических исследований и ночных исследований титрования CPAP.

Среднее значение порога тонового возбуждения у человека с СОАС составляет 64,5±2,2 дБ. Исследователи ожидают, что у наших участников с СОАС уровень дБ будет ниже исходно и увеличится через 15 дней после лечения. Исследователи также ожидают, что это увеличение сохранится через 4 и 8 недель после лечения.
Изменение через 15 дней, 4 и 8 недель после лечения по сравнению с исходным уровнем

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

VA Office of Research and Development

Соавторы

John D. Dingell VA Medical Center

Следователи

  • Главный следователь: Jason H Mateika, PhD MS BS, John D. Dingell VA Medical Center, Detroit, MI

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 января 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 сентября 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 сентября 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

28 сентября 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

4 декабря 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 декабря 2025 г.

Последняя проверка

1 декабря 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PULM-003-22S
  • CX000125 (Другой номер гранта/финансирования: eRA)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться