Iniciativa de investigación TAAI Erasmus para combatir la FQ: seguimiento de la inflamación en la enfermedad pulmonar de la FQ hacia una nueva era (TERRIFIC-MILE)
La destrucción progresiva de los pulmones es la causa principal de la reducción de la esperanza de vida en las personas con fibrosis quística (pwCF). La inflamación y las infecciones respiratorias juegan un papel clave en la enfermedad pulmonar de la FQ. Estudios previos han demostrado que un aumento en los marcadores inflamatorios predice daño pulmonar estructural. La monitorización estrecha de pwCF es crucial para proporcionar adecuadamente una atención óptima. El tratamiento pulmonar de la pwCF implica el tratamiento de infecciones y exacerbaciones y la promoción del ejercicio y la limpieza mucociliar para retardar o prevenir el daño pulmonar estructural. Para evaluar el tratamiento e incitar intervenciones oportunas es importante que el neumólogo esté bien informado sobre el estado de los pulmones.
Las principales herramientas de control en la atención regular de la FQ son la función pulmonar, los cultivos de esputo, el informe de síntomas y, más recientemente, la obtención de imágenes mediante tomografía computarizada (TC) de tórax o resonancia magnética nuclear (RMN). Por extraño que parezca, actualmente no se utilizan herramientas de monitoreo en las clínicas para medir la inflamación en el pulmón, aunque este es un factor principal para la enfermedad pulmonar progresiva.
La nueva terapia moduladora altamente efectiva (HEMT) como elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor [ETI, Kaftrio®] está transformando el tratamiento de la FQ, mejorando enormemente la función pulmonar y reduciendo las exacerbaciones. Los moduladores iniciales de CFTR como ivacaftor y lumacaftor/ivacaftor también mejoraron la función pulmonar y redujeron las exacerbaciones, pero los estudios mostraron que la inflamación pulmonar aún estaba presente. Aún se desconoce el impacto a largo plazo de la ETI y su efecto sobre la inflamación.
Por lo tanto, la monitorización de pwCF en HEMT puede ser diferente que antes, ya que el daño pulmonar observado en la TC de tórax será menos evidente y la función pulmonar mejorará considerablemente, por lo que no serán marcadores adecuados para cambios sutiles en los pulmones. Por lo tanto, el enfoque de la monitorización en la era de los moduladores de CFTR altamente efectivos debe cambiar, preferentemente centrándose en medir la inflamación pulmonar.
Una herramienta de seguimiento ideal para la inflamación pulmonar en pwCF debe ser no invasiva, eficiente y proporcionar resultados precisos y sensibles. Actualmente, el esputo y el BAL son los métodos más comunes para evaluar la inflamación, pero el BAL es invasivo y es posible que el esputo no siempre esté disponible. El análisis de la respiración exhalada por la nariz electrónica (eNose) o la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) de compuestos orgánicos volátiles (COV) se muestra prometedor como una herramienta de monitoreo no invasiva. Otros marcadores y técnicas prometedoras son los marcadores inflamatorios en la sangre (citocinas y micro-ARN (miARN)) y la orina.
Por lo tanto, el objetivo de este proyecto es diseñar técnicas de monitorización novedosas y mínimamente invasivas capaces de identificar la inflamación pulmonar en pwCF sometidos a una terapia moduladora de CFTR (ETI) altamente eficaz en comparación con aquellos que no utilizan moduladores de CFTR. La eficacia de estas técnicas innovadoras se evaluará y verificará frente a marcadores inflamatorios en esputo, espirometría y puntuaciones validadas de síntomas y calidad de vida.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Objetivo:
El objetivo general del estudio es desarrollar técnicas innovadoras de monitorización mínimamente invasivas que puedan identificar la inflamación pulmonar en pwCF cuando se usan moduladores altamente efectivos, en comparación con pacientes que aún no son elegibles para moduladores CFTR (grupo de control).
El objetivo principal es evaluar si la medición de COV con GC-MS es un método sensible para controlar los cambios en la inflamación pulmonar en pwCF.
Los objetivos secundarios son:
- Evaluar si eNose es un método sensible para monitorear los cambios en la inflamación pulmonar en pwCF.
- Explorar la utilidad de otros marcadores inflamatorios en sangre y orina.
Diseño del estudio: estudio de cohorte exploratorio destinado a desarrollar técnicas innovadoras de monitorización mínimamente invasivas que puedan identificar la inflamación pulmonar en pwCF cuando se utilizan moduladores CFTR altamente efectivos. (eNose, GC-MS, marcadores inflamatorios en orina y sangre), en comparación con un grupo de control: pwCF que no usa moduladores CFTR. Además, los investigadores compararán estas técnicas con marcadores inflamatorios en esputo inducido, espirometría convencional, síntomas y puntuaciones de calidad de vida.
Población de estudio: pwCF mayores de 6 años de edad que son elegibles para comenzar el tratamiento con ETI y como grupo de control pwCF que no están en moduladores de CFTR,
Intervención: Los sujetos se incluirán hasta que se hayan realizado al menos 3 visitas de estudio durante el tratamiento con ETI o para el grupo de control: 3 visitas clínicas ambulatorias regulares consecutivas, que generalmente tienen 3 meses de diferencia. Si el sujeto no ha comenzado con ETI, se agregará una visita adicional al inicio justo antes del inicio de ETI. En las visitas del estudio se realizarán controles de atención de rutina, como espirometría y toma de muestras de sangre para el control de las enzimas hepáticas. Las investigaciones adicionales realizadas en estas visitas de estudio son: muestreo de aliento exhalado, 3 viales adicionales de sangre, recolección de orina, esputo inducido. El índice de depuración pulmonar (LCI) se realizará para sujetos menores de 18 años. Los sujetos pueden optar por no recibir muestras de sangre, esputo inducido y orina, siempre debe haber una muestra de aliento exhalado con eNose y GC-MS. Si el paciente tiene una contraindicación o no desea participar en el procedimiento de esputo inducido, los investigadores intentarán recolectar esputo expectorado espontáneo en su lugar.
Para limitar la carga del estudio para el grupo de edad de 6 a 11 años, los investigadores no realizarán todas las mediciones en ese grupo de edad. Dando como resultado, la siguiente diferencia en el diseño del estudio entre dos grupos de edad:
Pacientes > 12 años: En todas las visitas se tomarán muestras de aliento exhalado, 3 viales extra de sangre con extracción de sangre, esputo inducido, muestra de orina y 2 cuestionarios (CV y puntuación de síntomas).
Pacientes <12 años: En todas las visitas se realizará una toma de muestras del aliento exhalado y se realizará 1 cuestionario (puntuación de síntomas) mediante una entrevista al niño. En la última visita se recogerán 2 viales extra de sangre. Para pacientes de 6 a 18 años de edad, se programará un lavado de respiración múltiple (MBW) para LCI en las visitas del estudio.
Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:
El criterio principal de valoración es la comparación de los VOC, medidos por GC-MS, durante el tratamiento con ETI en comparación con el grupo de control a lo largo del tiempo durante 3 visitas de estudio diferentes.
Los puntos finales secundarios implican la correlación de COV por perfiles de respiración GC-MS/COV, medidos por eNose, marcadores inflamatorios en esputo inducido (IL-8, elastasa neutrofílica libre (NE), calprotectina y mieloperoxidasa, más un panel predeterminado de citoquinas), sangre ( IL-18, IL-1β, TNF, hsCRP, sCD14, calprotectina, HGMB-1, amiloide y miARN), orina y función pulmonar, calidad de vida y puntajes de síntomas al inicio (si están disponibles) y horas extra durante 3 visitas consecutivas del estudio . Además, se investigará el cambio de COV por GC-MS y eNose desde el inicio hasta los 3 meses de tratamiento con ETI.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Zuid-Holland
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Rotterdam, Zuid-Holland, Países Bajos, 3015GD
- Erasmus MC - Sophia Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:
Diagnosticado con FQ, ya sea por prueba de sudor anormal y/o confirmado con 2 mutaciones que causan FQ encontradas por análisis genético, ya sea por punción en el talón o diagnosticadas más adelante en la vida. Mayores de 6 años (es decir, niños y adultos). Se requiere el consentimiento informado por escrito apropiado para la edad.
Además, los pacientes deben cumplir con los criterios de uno de los siguientes grupos de estudio:
Grupo 1: Grupo tratado: personas con FQ con mutaciones que son elegibles para iniciar ETI o que ya lo están usando. Estos pueden ser pacientes que hacen la transición de otro modulador de CFTR o que no han recibido ningún modulador de CFTR.
Grupo 2: Grupo de control: personas con FQ que aún no son elegibles para comenzar con ningún modulador CFTR y recibir tratamiento estándar. Este grupo funcionará como controles.
Criterio de exclusión:
- Personas con FQ que no pueden seguir instrucciones
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Grupo de tratamiento ETI > 12 años
Pacientes con FQ mayores de 12 años, que son elegibles para recibir tratamiento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.
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Grupo control > 12 años
Pacientes con FQ mayores de 12 años, que no son elegibles para recibir ningún modulador CFTR.
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Grupo de tratamiento ETI < 12 años
Pacientes con FQ menores de 12 años, que son elegibles para recibir tratamiento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.
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Grupo control < 12 años
Pacientes con FQ menores de 12 años, que no son elegibles para recibir ningún modulador de CFTR.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación de las intensidades pico de Compuestos Orgánicos Volátiles, medidos por GC-MS y eNose, con marcadores inflamatorios en esputo, como IL-8.
Periodo de tiempo: La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Correlación de Compuestos Orgánicos Volátiles (COV), medidos por GC-MS y perfiles respiratorios/COV de eNose, con marcadores inflamatorios en esputo inducido (IL-8, elastasa neutrofílica libre (NE), calprotectina y mieloperoxidasa, más un panel predeterminado de citoquinas). Los compuestos orgánicos volátiles se miden por cromatografía de gases - espectrometría de masas (GC-MS) y eNose. Con el GC-MS, los compuestos en el aliento se identificarán según su tiempo de retención y la relación m/z. La diferencia entre las intensidades máximas de los compuestos se evaluará entre los grupos. Se utilizará un enfoque de análisis no dirigido para identificar los compuestos que tienen la mayor capacidad de discriminación entre los grupos definidos. Los sensores en el eNose cambiarán su salida eléctrica cuando un participante respire a través de la máquina. El cambio en la señal por sensor se utilizará para correlacionar con marcadores inflamatorios en el esputo y para identificar grupos con un perfil de inflamación pulmonar más alto y más bajo. |
La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Correlación de COV, medidos por GC-MS y eNose, con cuestionarios validados
Periodo de tiempo: La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Correlación de VOC por GC-MS y perfiles de respiración/VOC de eNose con cuestionarios validados (CFRSD-CRISS y CFQ-R).
CFRSD-CRISS es un cuestionario de puntuación de síntomas y el CFQ-R un cuestionario de calidad de vida.
Ambos cuestionarios dan como resultado determinadas puntuaciones, que se utilizarán para el análisis y validación de las técnicas de análisis del aliento.
Los compuestos orgánicos volátiles se analizan con GC-MS y eNose como se describe en el resultado primario.
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La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Correlación de biomarcadores potenciales en sangre y orina con marcadores inflamatorios en esputo, COV en aliento exhalado y cuestionarios validados.
Periodo de tiempo: La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Los biomarcadores específicos se enumeran en la descripción del estudio.
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La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Cambio en los compuestos orgánicos volátiles (COV), medidos por GC-MS, durante el tratamiento con ETI en comparación con el grupo de control a lo largo del tiempo.
Periodo de tiempo: La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Los compuestos orgánicos volátiles se miden mediante cromatografía de gases - espectrometría de masas.
Los compuestos en el aliento se identificarán según su tiempo de retención y la relación m/z.
La diferencia entre las intensidades máximas de los compuestos se evaluará entre los grupos.
Se utilizará un enfoque de análisis no dirigido para identificar los compuestos que tienen la mayor capacidad de discriminación entre los grupos definidos.
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La finalización del estudio tomará un promedio de 1 año.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Middleton PG, Mall MA, Drevinek P, Lands LC, McKone EF, Polineni D, Ramsey BW, Taylor-Cousar JL, Tullis E, Vermeulen F, Marigowda G, McKee CM, Moskowitz SM, Nair N, Savage J, Simard C, Tian S, Waltz D, Xuan F, Rowe SM, Jain R; VX17-445-102 Study Group. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med. 2019 Nov 7;381(19):1809-1819. doi: 10.1056/NEJMoa1908639. Epub 2019 Oct 31.
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- Krause K, Kopp BT, Tazi MF, Caution K, Hamilton K, Badr A, Shrestha C, Tumin D, Hayes D Jr, Robledo-Avila F, Hall-Stoodley L, Klamer BG, Zhang X, Partida-Sanchez S, Parinandi NL, Kirkby SE, Dakhlallah D, McCoy KS, Cormet-Boyaka E, Amer AO. The expression of Mirc1/Mir17-92 cluster in sputum samples correlates with pulmonary exacerbations in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2018 Jul;17(4):454-461. doi: 10.1016/j.jcf.2017.11.005. Epub 2017 Dec 11.
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- Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, Van Braeckel E, Rowe SM, Tullis E, Mall MA, Welter JJ, Ramsey BW, McKee CM, Marigowda G, Moskowitz SM, Waltz D, Sosnay PR, Simard C, Ahluwalia N, Xuan F, Zhang Y, Taylor-Cousar JL, McCoy KS; VX17-445-103 Trial Group. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1940-1948. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32597-8. Epub 2019 Oct 31.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades pancreáticas
- Infecciones bacterianas y micosis
- Reaparición
- Brote de síntomas
- Enfermedades pulmonares
- Neumonía
- Inflamación
- Infecciones
- Enfermedades contagiosas
- Fibrosis quística
- Infecciones bacterianas
Otros números de identificación del estudio
- V2.1, 12-08-2022
- MEC-2021-0907 (Otro identificador: Medical ethics committee)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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