Ensayo de control aleatorizado prospectivo de fase II de cladribina y citarabina en dosis baja (LoDAC) alternando con decitabina frente a agentes hipometilantes (HMA) más venetoclax como terapia de primera línea para la LMA o SMD de alto grado en pacientes no aptos para la inducción intensiva

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 60 años.
• Se requiere un estado funcional (PS) de ECOG de 0 a 2 al inicio del estudio. (Nota: se permite inscribir un PS de ECOG de 3 solo si el paciente tenía un PS de 0-2 al inicio y se considera que la disminución actual a un PS de ECOG de 3 se debe a una enfermedad (AML/MDS)).
• Los pacientes < 60 años son elegibles para inscribirse si su médico tratante los considera no aptos para la inducción intensiva, o eligen recibir un régimen no intensivo debido a la preferencia del paciente/médico.
• Los participantes deben tener un diagnóstico de AML sin tratamiento previo (excluida la leucemia promielocítica aguda [APL]) o SMD de alto grado definido como >10 % de blastos en la médula ósea o R-IPSS de riesgo intermedio 2 o superior.
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (CrCL) ≥ 10
• Se permite la terapia previa con agentes hipometilantes (HMA), a menos que el paciente experimente una progresión a AML durante el tratamiento con HMA/Venetoclax para SMD de alto grado.
• Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto y el sujeto acepta cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio.
• Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo.
• Los sujetos con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir niños durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participantes con leucemia promielocítica aguda (APML, APL, AML-M3) o cualquier variante morfológica y molecular, inclusive.
• Paciente con leucemia del sistema nervioso central (SNC)
• Estado funcional ECOG de ≥ 3 al inicio
• Pacientes con AML con mutaciones moleculares con terapias dirigidas aprobadas por la FDA en el entorno de primera línea. Actualmente, esto incluye FLT3 ITD/TKD + AML, IDH1+ AML. (Nota: IDH2+ AML tiene una terapia dirigida aprobada solo en entornos de recaída, la aprobación de la FDA para el entorno de primera línea está pendiente).
• Los pacientes que fueron tratados previamente con HMA/Venetoclax para MDS de alto grado y no respondieron, o progresaron a AML durante el tratamiento, no son elegibles
• Participantes con una enfermedad grave concurrente que, en opinión del Investigador, representaría un riesgo indebido para el sujeto que participa en este estudio clínico.
• Insuficiencia renal grave CrCL < 10 o insuficiencia renal dependiente de diálisis
• Insuficiencia cardiaca clase III-IV NYHA
• Cirrosis hepática Child-Pugh clase C
• Un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
• Seropositividad conocida o infección viral activa con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), a menos que esté completamente tratado y sea negativo por PCR. Los pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra el VHB son elegibles.
• Antecedentes de reacción alérgica a agentes hipometilantes (decitabina, azacitidina), venetoclax, cladribina o citarabina.
• Sujetos en edad fértil que no deseen o no puedan utilizar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que estén embarazadas o amamantando, o esperando concebir, niños dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Sujetos con infecciones potencialmente mortales no controladas.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente, o sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física.