Un analgésico novedoso, potente y no adictivo de combinaciones para el manejo del dolor de moderado a severo en el reemplazo de rodilla

Aleatorizado, doble ciego, grupos paralelos, 3 brazos, oral Placebo A 650 mg + Naldebain 37,5 mg (0,5 ml de solución oleosa) + Tween 20 y PEG 400 (1 cápsula), oral SafeTynadol 650 mg + Placebo B (0,5 ml) solución oleosa) + Tween 20 y PEG 400 (1 cápsula), Naldebain oral 37,5 mg (0,5 ml de solución oleosa) + SafeTynadol 650 mg + Tween 20 y PEG 400 (1 cápsula), dosis múltiples durante 3 días. Dosificación a las 0（2 ± 2 horas después de la cirugía）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.

Los 36 sujetos evaluables completos (12 sujetos en cada grupo) serán analizados en este estudio. El experimento se divide en tres grupos de 12 personas cada uno. A todos los sujetos se les evaluará la farmacocinética extrayendo sangre de un solo punto a las 70,75 ± 2 horas después de la primera dosis.

La población para este estudio en pacientes programados para reemplazo de rodilla.

A cada grupo de 12 sujetos se les administra el grupo 1-3 desde el día 1-4 después de la cirugía. Dosificación a las 0（2 ± 2 horas después de la cirugía）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis. La forma de administración oral de Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solución oleosa) o Placebo B (0,5 mL de solución oleosa) es extraer 0,5 mL de Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solución oleosa) o Placebo B (0,5 mL de solución oleosa) del vial por una jeringa, luego se inyecta en la cápsula vacía y se dispensa dentro de los 10 minutos anteriores a la dosificación.

Cribado (días -30 a -1) (todos los sujetos del estudio)

La naturaleza del estudio, así como los posibles riesgos y beneficios asociados con la participación en el estudio, se explicarán completamente a todos los sujetos potenciales. Entonces se obtendrá lo siguiente:

1. Consentimiento informado.
2. Información demográfica, incluyendo altura y peso.
3. Signos vitales (temperatura, frecuencia respiratoria, presión arterial y frecuencia cardíaca).
4. Historial médico, incluido el uso de medicamentos.
5. Examen físico completo que incluya ECG de 12 derivaciones.

6. Pruebas de laboratorio (sangre 50 ± 5 mL) para incluir lo siguiente:

   1. CBC con diferencial, plaquetas, recuento de glóbulos blancos (WBC), recuento de glóbulos rojos (RBC), hemoglobina, hematocrito, volumen celular medio (MCV), hemoglobina celular media (MCH), concentración de hemoglobina celular media (MCHC), recuento de plaquetas , Recuento diferencial de glóbulos blancos.
   2. Examen de química sanguínea (glucosa, AST, ALT, BUN, creatinina, K, Na, detección de anticuerpos, agrupación ABO y tipo de RH, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de protrombina).
   3. Prueba de punto único de galactosa (GSP).
   4. Prueba de embarazo en orina (solo para mujeres) (no aplicable a mujeres que han dejado de menstruar durante al menos cinco años).
7. VISTA PA DE PECHO

Día de estudio -1

Se requerirá que los sujetos se registren en el sitio clínico antes de la cirugía (Día -1). Se realizarán los siguientes trámites:

1. Examen físico.*
2. Signos vitales.*
3. Prueba de embarazo en orina (solo mujeres) (no aplicable a mujeres que han dejado de menstruar durante al menos cinco años).*
4. Revisión de medicamentos concomitantes.*

5. Se obtendrá sangre (8 ± 3 ml) para evaluar las concentraciones de SDE, nalbufina, AAP y metabolitos (AAP-Sul, AAP-Glc, AAP-Cys, AAP-Nac y aductos de proteína APAP).

   • Si los elementos de la prueba de detección se realizan en el Día -1, los elementos de la prueba repetida solo deben probarse una vez.

Día de estudio 1-4

Todos los sujetos recibirán anestesia regional y se asignarán al azar preferentemente a uno de los grupos 1-3. El fármaco del estudio se administrará de 1 a 4 días después de la cirugía. La primera dosis de la medicación del estudio se administra 2 ± 2 horas después de la cirugía. El fármaco de prueba total se dará ocho veces. A cada grupo de 12 sujetos se les administra el grupo 1-3 desde el día 1-4 después de la cirugía.

Grupo 1: Placebo A oral 650 mg + Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solución oleosa) + Tween 20 y PEG 400 (1 cápsula), dosis múltiples durante 3 días. Dosificación a las 0（2 ± 2 horas después de la cirugía）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.

Grupo 2: Oral SafeTynadol 650 mg + Placebo B (0,5 mL de solución oleosa) + Tween 20 y PEG 400 (1 cápsula), dosis múltiples durante 3 días. Dosificación a las 0（2 ± 2 horas después de la cirugía）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 25, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.

Grupo 3: Naldebain oral 37,5 mg (0,5 ml de solución oleosa) + SafeTynadol 650 mg + Tween 20 y PEG 400 (1 cápsula), dosis múltiples durante 3 días. Dosificación a las 0（2 ± 2 horas después de la cirugía）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.

Después de la cirugía, se realizarán las siguientes evaluaciones.

1. Evaluación del dolor: todos los sujetos evaluarán la intensidad promedio del dolor utilizando una escala de dolor VAS. La evaluación de la escala de dolor VAS comenzará en 0 ± 0,5, 2 ± 0,5, 4 ± 0,5, 6 ± 2, 10 ± 25, 14 ± 2, 22 ± 2, 28 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 52 ± 2, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.
2. Extracción de sangre (5 ± 3 ml) para la evaluación de las pruebas químicas hepáticas (ALT y AST) 1 ± 0,5 horas después de la primera administración oral. Si se produce una hepatotoxicidad importante (nivel de ALT o AST superior a 5 veces el ULN (límite superior de lo normal); o nivel de ALT o AST superior a 3 veces el ULN con signos de hepatitis, como ictericia; o ALT o AST > 1000 UI), el sujeto necesita retirarse.
3. Puntuación VAS evaluada tres veces en intervalos de 5 minutos antes de administrar medicación de rescate. La puntuación EVA es superior a 7 al menos dos veces. Puntuación EVA evaluada antes de administrar medicación de rescate como puntuación EVA para las evaluaciones restantes.
4. Cuando el sujeto toma la medicación del estudio o la medicación de rescate y solicita más medicación de rescate. Puntuación VAS evaluada tres veces en intervalos de 5 minutos antes de administrar medicación de rescate. La puntuación VAS debe ser superior a 7 al menos dos veces. La medicación de rescate se administrará en el orden de (1) a (2). El intervalo entre los medicamentos de rescate debe ser de al menos 1 hora.
5. Si el sujeto solicita un medicamento de rescate, el grupo 1-3 recibirá la secuencia de medicamentos de rescate que sigue (1) Parecoxib IV 40 mg Q12H y (2) Morfina IV 4 mg Q4H PRN. El método de administración anterior se llevará a cabo de acuerdo con el procedimiento de administración en la sala del hospital.
6. Se registró la primera vez para Parecoxib IV 40 mg y Morfina IV 4 mg, y luego se registrará la cantidad y frecuencia de uso de los medicamentos dentro de las 72 horas.
7. Extracción de sangre (8 ± 3 ml) para evaluar las concentraciones de SDE, nalbufina, acetaminofeno y metabolitos (AAP-Sul, AAP-Glc, AAP-Cys, AAP-Nac y APAP-aductos proteicos) antes de administrar la medicación de rescate por primera vez o interrumpir o retiros.
8. Los signos vitales (temperatura, frecuencia respiratoria, presión arterial y frecuencia cardíaca) se controlarán en 0 ± 0,5, 2 ± 0,5, 4 ± 0,5, 6 ± 2, 10 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 28 ± 2, 34 ± 25, 46 ± 2, 52 ± 2, 58 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.
9. La evaluación de eventos adversos continuará hasta el final del ensayo 120 horas después de la primera dosis.
10. Revisión de medicamentos concomitantes.
11. Uso de la forma abreviada del Inventario Breve del Dolor (BPIsf) para evaluar la intensidad del dolor y la interferencia del dolor a las 22 ± 2, 46 ± 2 y 70 ± 2 horas después de la primera dosis.

El día 4, se realizarán las siguientes evaluaciones:

1. Revisión de eventos adversos.
2. Revisión de medicamentos concomitantes.
3. Extracción de sangre (8 ± 3 ml) para evaluar las concentraciones de SDE, nalbufina, paracetamol y metabolitos (AAP-Sul, AAP-Glc, AAP-Cys, AAP-Nac y APAP-proteína aductos) a las 70,75 ± 2 horas después de la primera dosis en todos los sujetos y extracción de sangre (20 ± 3 ml) para CBC con diferencial, plaquetas y análisis de química sanguínea (no incluye detección de anticuerpos y determinación de grupo ABO y tipo de RH). El tiempo de recolección de sangre se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento de extracción de sangre de rutina en la sala del hospital.
4. Examen físico, incluidos signos vitales y ECG de 12 derivaciones.
5. Satisfacción del paciente.
6. Prueba de punto único de galactosa (GSP).

Visita de seguimiento:

24 y 48 horas después de que el sujeto tomó el último medicamento, los investigadores realizan entrevistas telefónicas para realizar un seguimiento del estado general del sujeto.