Um Analgésico Novo, Potente e Não Viciante de Combinações para Tratamento de Dor Moderada a Grave em Substituição de Joelho

Randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, 3 braços, oral Placebo A 650 mg + Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solução oleosa) + Tween 20 e PEG 400 (1 cápsula), oral SafeTynadol 650 mg + Placebo B (0,5 mL solução de óleo) + Tween 20 e PEG 400 (1 cápsula), Naldebain oral 37,5 mg (0,5 mL solução de óleo) + SafeTynadol 650 mg + Tween 20 e PEG 400 (1 cápsula), doses múltiplas por 3 dias. Dosagem em 0（2 ± 2 horas após a cirurgia）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.

Os 36 indivíduos avaliáveis ​​completos (12 indivíduos em cada grupo) serão analisados ​​neste estudo. O experimento é dividido em três grupos de 12 pessoas cada. Todos os indivíduos serão avaliados farmacocinética por coleta de ponto único de sangue em 70,75 ± 2 horas após a primeira dose.

A população para este estudo em pacientes agendados para substituição do joelho.

Cada grupo de 12 indivíduos recebe o grupo 1-3 do dia 1-4 após a cirurgia. Dosagem em 0（2 ± 2 horas após a cirurgia）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose. Modo de administração oral de Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solução oleosa) ou Placebo B (0,5 mL de solução oleosa) é retirar 0,5 mL de Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solução oleosa) ou Placebo B (0,5 mL de solução oleosa) do frasco por uma seringa, então é injetado na cápsula vazia e dispensado dentro de 10 minutos antes da dosagem.

Triagem (Dias -30 a -1) (Todos os Sujeitos do Estudo)

A natureza do estudo, bem como os riscos e benefícios potenciais associados à participação no estudo, serão totalmente explicados a todos os participantes em potencial. Então, será obtido:

1. Consentimento informado.
2. Informações demográficas, incluindo altura e peso.
3. Sinais vitais (temperatura, frequência respiratória, pressão arterial e frequência cardíaca).
4. Histórico médico, incluindo uso de medicamentos.
5. Exame físico completo, incluindo ECG de 12 derivações.

6. Testes laboratoriais (sangue 50 ± 5 mL) para incluir o seguinte:

   1. CBC com diferencial, plaquetas, Contagem de glóbulos brancos (WBC), Contagem de glóbulos vermelhos (RBC), Hemoglobina, Hematócrito, Volume celular médio (VCM), Hemoglobina celular média (MCH), Concentração média de hemoglobina celular (MCHC), Contagem de plaquetas , Contagem diferencial de glóbulos brancos.
   2. Triagem química do sangue (glicose, AST, ALT, BUN, creatinina, K, Na, triagem de anticorpos, agrupamento ABO e tipo de RH, tempo de tromboplastina parcial ativada, tempo de protrombina).
   3. Teste de ponto único de galactose (GSP).
   4. Teste de gravidez de urina (somente feminino) (não aplicável a mulheres que pararam de menstruar por pelo menos cinco anos).
7. VISTA DO PEITO

Dia de estudo -1

Os indivíduos serão obrigados a verificar no local clínico antes da cirurgia (Dia -1). Serão realizados os seguintes procedimentos:

1. Exame físico.*
2. Sinais vitais.*
3. Teste de gravidez de urina (somente feminino) (não aplicável a mulheres que pararam de menstruar por pelo menos cinco anos).*
4. Revisão de medicações concomitantes.*

5. Sangue (8 ± 3 mL) será obtido para avaliar as concentrações de SDE, nalbufina, AAP e metabólitos (AAP-Sul, AAP-Glc, AAP-Cys, AAP-Nac e APAP-adutos proteicos).

   • Se os itens do teste de triagem forem realizados no Dia -1, os itens do teste de repetição precisam ser testados apenas uma vez.

Dia de estudo 1-4

Todos os indivíduos receberão anestesia regional e serão preferencialmente randomizados em um dos grupos 1-3. A droga do estudo será administrada 1-4 dias após a cirurgia. A primeira dose da medicação do estudo é administrada 2 ± 2 horas após a cirurgia. A droga experimental total será administrada oito vezes. Cada grupo de 12 indivíduos recebe o grupo 1-3 do dia 1-4 após a cirurgia.

Grupo 1: Placebo Oral A 650 mg + Naldebain 37,5 mg (0,5 mL de solução oleosa) + Tween 20 e PEG 400 (1 cápsula), doses múltiplas por 3 dias. Dosagem em 0（2 ± 2 horas após a cirurgia）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.

Grupo 2: SafeTynadol Oral 650 mg + Placebo B (0,5 mL de solução oleosa) + Tween 20 e PEG 400 (1 cápsula), doses múltiplas por 3 dias. Dosagem em 0（2 ± 2 horas após a cirurgia）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 25, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.

Grupo 3: Naldebaína Oral 37,5 mg (0,5 mL de solução oleosa) + SafeTynadol 650 mg + Tween 20 e PEG 400 (1 cápsula), doses múltiplas por 3 dias. Dosagem em 0（2 ± 2 horas após a cirurgia）, 6 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.

Após a cirurgia, serão realizadas as seguintes avaliações.

1. Avaliação da dor: Todos os indivíduos avaliarão sua intensidade média de dor usando uma escala de dor VAS. A avaliação da escala de dor VAS começará em 0 ± 0,5, 2 ± 0,5, 4 ± 0,5, 6 ± 2, 10 ± 25, 14 ± 2, 22 ± 2, 28 ± 2, 34 ± 2, 46 ± 2, 52 ± 2, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.
2. Coleta de sangue (5 ± 3 mL) para avaliação dos testes de bioquímica hepática (ALT e AST) 1 ± 0,5 horas após a primeira administração oral. Se ocorrer hepatotoxicidade significativa (nível de ALT ou AST superior a 5 vezes o LSN (limite superior do normal); ou nível de ALT ou AST superior a 3 vezes o LSN com sinais de hepatite, como icterícia; ou ALT ou AST > 1000 UI), sujeito precisa se retirar.
3. Escore VAS avaliado três vezes em intervalos de 5 minutos antes de administrar a medicação de resgate. A pontuação VAS é maior que 7 pelo menos duas vezes. Pontuação VAS avaliada antes de administrar medicação de resgate como pontuação VAS para as avaliações restantes.
4. Quando o sujeito toma a medicação do estudo ou medicação de resgate e solicita mais medicação de resgate. Escore VAS avaliado três vezes em intervalos de 5 minutos antes de administrar a medicação de resgate. O escore VAS deve ser superior a 7 pelo menos duas vezes. A medicação de resgate será administrada na ordem de (1) a (2). O intervalo entre as medicações de resgate deve ser de pelo menos 1 hora.
5. Se o sujeito solicitar medicamento de resgate, o grupo 1-3 receberá a sequência de medicamentos de resgate seguindo o (1) IV Parecoxib 40 mg Q12H e (2) IV morfina 4 mg Q4H PRN. O método de administração acima deve ser realizado de acordo com o procedimento de administração na enfermaria do hospital.
6. Registrada a primeira vez para IV Parecoxib 40 mg e IV morfina 4 mg, e então a quantidade e a frequência do uso das medicações dentro de 72 horas serão registradas.
7. Coleta de sangue (8 ± 3 mL) para avaliação das concentrações de SDE, nalbufina, acetaminofeno e metabólitos (AAP-Sul, AAP-Glc, AAP-Cys, AAP-Nac e adutos de proteína APAP) antes de administrar a medicação de resgate pela primeira vez ou interrupção ou retiradas.
8. Os sinais vitais (temperatura, frequência respiratória, pressão arterial e frequência cardíaca) serão verificados em 0 ± 0,5, 2 ± 0,5, 4 ± 0,5, 6 ± 2, 10 ± 2, 14 ± 2, 22 ± 2, 28 ± 2, 34 ± 25, 46 ± 2, 52 ± 2, 58 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.
9. A avaliação de eventos adversos continuará até o final do ensaio 120 horas após a primeira dose.
10. Revisão de medicações concomitantes.
11. Usando a forma curta do Inventário Breve de Dor (BPIsf) para avaliar a intensidade da dor e a interferência da dor em 22 ± 2, 46 ± 2 e 70 ± 2 horas após a primeira dose.

No dia 4, as seguintes avaliações serão realizadas:

1. Revisão de eventos adversos.
2. Revisão de medicações concomitantes.
3. Coleta de sangue (8 ± 3 mL) para avaliação das concentrações de SDE, nalbufina, acetaminofeno e metabólitos (AAP-Sul, AAP-Glc, AAP-Cys, AAP-Nac e adutos de proteína APAP) a 70,75 ± 2 horas após a primeira dose em todos os indivíduos e coleta de sangue (20 ± 3 mL) para CBC com diferencial, plaquetas e triagem química do sangue (não inclui triagem de anticorpos e determinação de agrupamento ABO e tipo RH). O tempo de coleta de sangue é realizado de acordo com o procedimento de coleta de sangue de rotina na enfermaria do hospital.
4. Exame físico, incluindo sinais vitais e ECG de 12 derivações.
5. Satisfação do paciente.
6. Teste de ponto único de galactose (GSP).

Visita de acompanhamento:

24 e 48 horas após o sujeito tomar o último medicamento, os pesquisadores conduzem entrevistas por telefone para rastrear a condição geral do sujeito.