Colchicina versus placebo en pacientes con miocarditis aguda (ARGO)
Colchicina versus placebo en pacientes con miocarditis aguda para reducir la masa de realce tardío de gadolinio en la resonancia magnética cardíaca y el riesgo de resultados clínicos: el ensayo ARGO
La miocarditis es una enfermedad inflamatoria del corazón, causada principalmente por virus. Los pacientes con miocarditis aguda están expuestos a varias complicaciones: recurrencia, arritmias ventriculares (del 5 al 30%), insuficiencia cardíaca (5-10%), muerte o trasplante cardíaco (< 4%). Hasta la fecha, no existe un tratamiento específico para la miocarditis. El manejo del paciente solo se enfoca en el cuidado óptimo empírico de la arritmia y la insuficiencia cardíaca.
Existe una sólida justificación para usar colchicina en la miocarditis aguda:
- la vía IL1 (interleucina 1) juega un papel perjudicial en la miocarditis aguda. La colchicina inhibe profundamente el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 (familia de receptores similares a NOD, dominio de pirina que contiene 3) y la posterior producción de IL-1beta.
- Se ha demostrado que la colchicina mejora los resultados cardíacos en los trastornos cardíacos inflamatorios, incluida la pericarditis, la enfermedad de las arterias coronarias y el síndrome pospericardiotomía.
- En el modelo murino de miocarditis inducida por CVB3 (coxsackievirus B3), la colchicina mejoró la miocarditis mediante la reducción de la actividad de NLRP3.
- Se han informado series de casos pequeños con mejoría de la fracción de eyección izquierda en la miocarditis después de colchicina en dosis bajas además de la terapia convencional para la insuficiencia cardíaca.
Con su efecto antiinflamatorio pleiotrópico en la cascada proinflamatoria, reduciendo el daño miocárdico y la muerte celular inducida durante la miocarditis, la colchicina tiene el potencial de reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares. Finalmente, la colchicina es un fármaco ampliamente disponible, de bajo costo y con un largo y conocido historial de seguridad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio es un estudio de fase III prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado versus placebo en el que se comparan dos grupos de participantes: un grupo tratado con el tratamiento experimental Colchicina (además de la terapia estándar de atención) en comparación con un grupo de control grupo que recibe el placebo correspondiente (además de la terapia estándar de atención).
La visita de inclusión se realiza durante la estancia de hospitalización. El estudio se presenta a todos los pacientes que presentan síntomas de miocarditis aguda y criterios de inclusión, hospitalizados en los centros participantes.
Una vez que los participantes elegibles han sido informados y firmaron su consentimiento informado, son aleatorizados (1:1) por un sistema web centralizado (IWRS) en el grupo experimental (Colchicina) o el grupo de control (Placebo).
Los participantes reciben entonces una caja numerada con un tratamiento de tres meses de colchicina o placebo. El tratamiento debe comenzar al menos dentro de las 72 horas posteriores a la aleatorización. Se realiza otra dispensación durante la visita de seguimiento de los tres meses.
Todos los participantes aleatorizados son seguidos durante seis meses después del final del tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Thomas BOCHATON
- Número de teléfono: +33472357549
- Correo electrónico: thomas.bochaton@chu-lyon.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Julia CANTERINI
- Número de teléfono: +33427856628
- Correo electrónico: julia.canterini@chu-lyon.fr
Ubicaciones de estudio
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Bron, Francia, 69029
- Reclutamiento
- Unité de Soins Intensifs Cardiologiques - Hôpital Cardiovasculaire Louis Pradel
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Contacto:
- Thomas BOCHATON
- Número de teléfono: +33472357549
- Correo electrónico: thomas.bochaton@chu-lyon.fr
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Contacto:
- Julia CANTERINI
- Número de teléfono: +33427856628
- Correo electrónico: julia.canterini@chu-lyon.fr
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Paris, Francia, 75013
- Reclutamiento
- Institut de Cardiologie - APHP Pitié Salpêtrière
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Contacto:
- Mathieu KERNEIS
- Número de teléfono: +33142163074
- Correo electrónico: mathieu.kerneis@aphp.fr
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Contacto:
- Karine BROCHARD
- Número de teléfono: +3142162959
- Correo electrónico: karine.brochard-ext@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Inicio de los síntomas de 21 días o menos,
- Dolor torácico y/o síntomas de insuficiencia cardíaca y/o palpitaciones
- Troponinas superiores al percentil 99 del valor de referencia,
- Confirmación diagnóstica de miocarditis (mediante Resonancia Magnética Cardiaca (RMC) con contraste, según los criterios de Lake Louise con presencia de daño miocárdico),
- Sin evidencia de cardiopatía isquémica en angiografía coronaria o angiografía por tomografía computarizada coronaria para pacientes con edad superior a 40 años con uno o más factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes, antecedentes personales o familiares de enfermedad arterial coronaria) ,
- Mujer en edad fértil con un método anticonceptivo eficaz según el investigador durante la duración del tratamiento y un mes después,
- Hombre que acepta un método anticonceptivo eficaz durante la duración del tratamiento y un mes después,
- Participante con afiliación al Sistema de Salud Francés "sécurité sociale",
- Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente.
Criterio de exclusión:
- Choque cardiogénico que requiere inotrópicos o vasopresores (se pueden inscribir pacientes con inotrópicos interrumpidos durante más de 24 horas)
- Miocarditis de células gigantes o miocarditis eosinofílica
- Síndrome coronario agudo o estenosis coronaria conocida superior al 50%
- Miocardiopatía tóxica
- Enfermedad inflamatoria crónica activa, infección activa crónica, cáncer en evolución
- Una sepsis grave reciente (7 días) o toda enfermedad aguda reciente
- Hipersensibilidad a los principios activos de Investgational Medical Product (colchicina) o a alguno de los excipientes (incluyendo lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal, estearato de magnesio, colorantes: E127, Dual Red 40)
- Cualquier contraindicación conocida para la RMC o productos de contrato asociados (claustrofobia, marcapasos, desfibrilador, antecedentes de hipersensibilidad al ácido gadotérico o a los agentes de contraste de gadolinio o a la meglumina),
- Tratamiento crónico con corticoides o Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE) o inmunosupresores.
- sarcoidosis
- Disfunción hepática grave (Child Pugh C) o renal conocida (tasa de filtración glomerular (TFG) conocida menor o igual a 30 ml/min según Cockroft),
- Citopenia: hemoglobina inferior a 100 gramos/l, recuento de glóbulos blancos inferior a 3,0 g/l, recuento de plaquetas inferior a 100 g/l
- Trastornos digestivos mayores (diarrea crónica, enfermedad inflamatoria del tracto digestivo como colitis ulcerosa no controlada o enfermedad de Crohn activa)
- Inmunosupresión, aplasia de la médula espinal
- hemopatía
- Hipereosinofilia mayor de 0,5 G/L
- Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio local positiva,
- Administración de cualquier fármaco en investigación o participación en otro ensayo de intervención, dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización,
- Participante en tratamiento que tiene una interacción con colchicina [macrólidos (telitromicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, josamicina, midecamicina, roxitromicina), pristinamicina, ciclosporina, verapamilo, todos los inhibidores de la proteasa, telaprevir, inhibidores potentes de CYP3A4,
- Participante bajo protección legal: bajo tutela (tutela o curaduría)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Colchicina
El participante recibe, además de la terapia de atención estándar, seis meses de colchicina
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El participante recibe, además de la terapia de atención estándar, seis meses de colchicina (en una dosis de 0,5 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche) a partir de un máximo de 72 horas posteriores a la aleatorización. El estándar de atención se define de acuerdo con el documento de consenso europeo de la siguiente manera: todos los participantes sin contraindicaciones reciben un betabloqueante, y las pautas de insuficiencia cardíaca de la ESC (Sociedad Europea de Cardiología) indican terapias médicas si la FEVI < 50% (Fracción de eyección del ventrículo izquierdo), que incluye Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), diuréticos si están indicados. La elección de la dosis y el fármaco se deja a decisión del investigador. Durante los seis meses de la administración del tratamiento, en caso de reacción adversa grave (como náuseas y/o diarrea durante cinco días), el investigador podría considerar una reducción de la dosis: podría aceptarse la mitad de la dosis del protocolo del estudio (0,5 mg por día por la mañana). En caso de que persistan las reacciones adversas, se debe suspender el fármaco del estudio.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
El participante recibe además de la terapia estándar de atención, seis meses de placebo
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El participante recibe, además de la terapia de atención estándar, seis meses de placebo (en una dosis de 0,5 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche) a partir de un máximo de 72 horas posteriores a la aleatorización. El estándar de atención se define de acuerdo con el documento de consenso europeo de la siguiente manera: todos los participantes sin contraindicaciones reciben un betabloqueante, y las pautas de insuficiencia cardíaca de la ESC (Sociedad Europea de Cardiología) indican terapias médicas si la FEVI < 50% (Fracción de eyección del ventrículo izquierdo), que incluye Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), diuréticos si están indicados. La elección de la dosis y el fármaco se deja a decisión del investigador. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Grado de mejora tardía con gadolinio (LGE) evaluado en resonancia magnética cardíaca (CMR)
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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Se evalúa el alcance del RTG (porcentaje de masa del ventrículo izquierdo) (lectura centralizada por Corelab) en la RMC realizada a los seis meses y se compara con la RMC inicial (realizada en el momento del ingreso hospitalario o durante la inclusión). La visita de inclusión se lleva a cabo durante la hospitalización inicial. |
Seis meses después de la aleatorización
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Resultado clínico primario compuesto
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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El resultado clínico primario compuesto se evalúa durante el período de estudio a los seis meses sobre:
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Seis meses después de la aleatorización
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad de la colchicina
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La seguridad de la colchicina se define como:
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Seis meses después de la aleatorización
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Resultado clínico secundario compuesto
Periodo de tiempo: un año después de la aleatorización
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El resultado clínico secundario compuesto se evalúa durante el período de estudio al año sobre:
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un año después de la aleatorización
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Tasa de insuficiencia cardíaca a los 6 meses.
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de insuficiencia cardíaca es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de recurrencia de miocarditis aguda a los 6 meses
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de recurrencia de miocarditis aguda es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de dolor torácico clínicamente relevante a los 6 meses
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de dolor torácico clínicamente relevante (definido como el que conduce a una consulta u hospitalización no planificada/urgente o que requiere un tratamiento adicional) es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de arritmias ventriculares sostenidas a los 6 meses
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de arritmias ventriculares sostenidas es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de asistencia ventricular izquierda a los 6 meses
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de asistencia del ventrículo izquierdo es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de trasplante de corazón a los 6 meses
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de trasplante de corazón es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de muerte cardiovascular a los 6 meses
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La tasa de muerte cardiovascular es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se evalúa a los 6 meses.
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Seis meses después de la aleatorización
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Tasa de insuficiencia cardíaca al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de insuficiencia cardíaca es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Tasa de recurrencia de miocarditis aguda al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de recurrencia de miocarditis aguda es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Tasa de dolor torácico clínicamente relevante al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de dolor torácico clínicamente relevante (definido como el que conduce a una consulta u hospitalización no planificada/urgente o que requiere un tratamiento adicional) es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Tasa de arritmias ventriculares sostenidas al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de arritmias ventriculares sostenidas es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Tasa de asistencia ventricular izquierda al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de asistencia del ventrículo izquierdo es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Tasa de trasplante de corazón al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de trasplante de corazón es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Tasa de muerte cardiovascular al año
Periodo de tiempo: Un año después de la aleatorización
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La tasa de muerte cardiovascular es un componente del criterio de valoración secundario clínico compuesto.
Se valora a 1 año.
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Un año después de la aleatorización
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Volumen ventricular izquierdo en Resonancia Magnética Cardíaca (RMC)
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), los volúmenes telediastólico y sistólico final del ventrículo izquierdo se evalúan (lectura centralizada por Corelab) en la RMC realizada a los seis meses y se compara con la RMC inicial (realizada en el momento del ingreso hospitalario o de la inclusión).
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Seis meses después de la aleatorización
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Variación relativa en el grado de realce tardío con gadolinio (LGE) y edema
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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Variación relativa del LGE y el edema entre el inicio y los seis meses determinada centralmente por Corelab en la CMR
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Seis meses después de la aleatorización
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Propiedades de los tejidos evaluadas en Resonancia Magnética Cardíaca (RMC)
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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Criterios de resonancia magnética cardíaca: valor del mapeo nativo T1 y T2 (ms), porcentaje de volumen extracelular
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Seis meses después de la aleatorización
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Marcadores inflamatorios específicos
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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Análisis de marcadores inflamatorios específicos solo para los centros de biocolección participantes seis meses después de la aleatorización versus el valor inicial (inclusión; 24 horas y 48 horas después de la inclusión): interleucina 6 (IL-6), interleucina 1 beta (IL-1bβ) y ST2 (o receptor tipo 1 de interleucina 1 soluble).
Los pacientes se someten a dos muestras de sangre de 4 ml en el momento de la inclusión; 24 horas y 48 horas después de la visita de inclusión, si el paciente aún se encuentra hospitalizado; y 6 meses después de la aleatorización.
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Seis meses después de la aleatorización
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Complejo ventricular prematuro (VPC) evaluado en electrocardiograma Holter (ECG)
Periodo de tiempo: tres meses después de la aleatorización
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Carga de VPC en ECG Holter realizado durante la consulta hospitalaria a los tres meses
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tres meses después de la aleatorización
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Volumen ventricular izquierdo en ecocardiografía transtorácica (TTE)
Periodo de tiempo: 6 meses después de la aleatorización
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Variación relativa en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre el inicio y los 6 meses, determinada por ecocardiografía transtorácica (ETT).
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6 meses después de la aleatorización
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Biomarcadores séricos
Periodo de tiempo: Seis meses después de la aleatorización
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Biomarcadores séricos durante el periodo hospitalario (ej: ingreso, 24h y 48h (tras el ingreso), inclusión o alta) y a los seis meses: Troponina (I o T según el investigador), péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-pro BNP), proteína C reactiva (PCR) y creatina quinasa (CK)
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Seis meses después de la aleatorización
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Thomas BOCHATON, Cardiovascular hospital Louis Pradel
- Director de estudio: Mathieu KERNEIS, Department of Cardiology - Pitié Salpêtrière Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ammirati E, Cipriani M, Moro C, Raineri C, Pini D, Sormani P, Mantovani R, Varrenti M, Pedrotti P, Conca C, Mafrici A, Grosu A, Briguglia D, Guglielmetto S, Perego GB, Colombo S, Caico SI, Giannattasio C, Maestroni A, Carubelli V, Metra M, Lombardi C, Campodonico J, Agostoni P, Peretto G, Scelsi L, Turco A, Di Tano G, Campana C, Belloni A, Morandi F, Mortara A, Ciro A, Senni M, Gavazzi A, Frigerio M, Oliva F, Camici PG; Registro Lombardo delle Miocarditi. Clinical Presentation and Outcome in a Contemporary Cohort of Patients With Acute Myocarditis: Multicenter Lombardy Registry. Circulation. 2018 Sep 11;138(11):1088-1099. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035319.
- Peretto G, Sala S, Rizzo S, Palmisano A, Esposito A, De Cobelli F, Campochiaro C, De Luca G, Foppoli L, Dagna L, Thiene G, Basso C, Della Bella P. Ventricular Arrhythmias in Myocarditis: Characterization and Relationships With Myocardial Inflammation. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 10;75(9):1046-1057. doi: 10.1016/j.jacc.2020.01.036.
- Tschope C, Cooper LT, Torre-Amione G, Van Linthout S. Management of Myocarditis-Related Cardiomyopathy in Adults. Circ Res. 2019 May 24;124(11):1568-1583. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313578.
- Imazio M, Brucato A, Cemin R, Ferrua S, Maggiolini S, Beqaraj F, Demarie D, Forno D, Ferro S, Maestroni S, Belli R, Trinchero R, Spodick DH, Adler Y; ICAP Investigators. A randomized trial of colchicine for acute pericarditis. N Engl J Med. 2013 Oct 17;369(16):1522-8. doi: 10.1056/NEJMoa1208536. Epub 2013 Aug 31.
- Kyto V, Sipila J, Rautava P. Rate and patient features associated with recurrence of acute myocarditis. Eur J Intern Med. 2014 Dec;25(10):946-50. doi: 10.1016/j.ejim.2014.11.001. Epub 2014 Nov 7.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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- APHP211429
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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