Prevención de segundos cánceres con DOSTARlimab (PREDOSTAR)

Criterios de inclusión:

• Paciente masculino o femenino ≥18 años de edad al momento de la firma del formulario de consentimiento informado. Nota: Los pacientes con primer cáncer primario (FPC) infantil son elegibles.
• Pacientes con tumores sólidos primarios previos comprobados histológicamente (cualquier tipo), AJCC estadio I, II o III o IV si M0, elegibles para tratamiento curativo. Nota: El tiempo entre el final del tratamiento para el primer cáncer y la aleatorización debe ser <6 meses.
• Pacientes con al menos un factor de riesgo de segundo cáncer primario (SPC), incluidos:
• Exposición a factores de riesgo exógenos: tabaco (>20YP) ≥ 10 años y todavía activos y/o Factores de riesgo endógenos (predisposición genética que incluye, por ejemplo, mutaciones de la línea germinal de los genes p53 o BRCA, síndrome de Lynch o cualquier mutación de genes que se sabe que están asociados con mayor riesgo de cáncer según la lista actual del Instituto Nacional del Cáncer de Francia
• Disponibilidad de muestra de tumor FFPE del diagnóstico inicial de FPC para comparación histológica en caso/en el momento de SPC. Nota: el informe histológico debe enviarse al patrocinador con el bloque tumoral FFPE de archivo dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o .
• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:
• WBC ≥ 2,5 x 109/L,
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Los pacientes pueden recibir transfusiones (> 2 semanas antes de la aleatorización) para cumplir con este criterio,
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores a la aleatorización,
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L,
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L;
• Depuración de creatinina sérica ≥30 ml/min/1,73 m2 (fórmula MDRD o CKD-EPI - Ver Apéndice) o creatinina sérica ≤1.5 LSN
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × Límite superior de la normalidad (LSN), con la siguiente excepción: se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN;
• aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN;
• Tiempo de protrombina/INR ≤ 1,5 o, si el paciente recibe anticoagulación terapéutica, tiempo de protrombina/INR < 3,0
• aPTT ≤ LSN O, si el paciente recibe anticoagulación terapéutica, el aPTT debe ser < 1,5 LSN. Nota: El paciente que recibe anticoagulación terapéutica debe tener una dosis estable.
• Proteinuria por tira reactiva de orina < 2+ o proteinuria de 24 horas ≤ 1,0 g.
• Intervalo QT corregido (QTc) <450 mseg (o QTc <480 mseg para participantes con bloqueo de rama).
• Las pacientes en edad fértil son elegibles, siempre que tengan un embarazo en suero u orina negativo y acepten usar un método anticonceptivo adecuado hasta 6 meses después de la dosis final de dostarlimab.
• Los hombres fértiles deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de dostarlimab.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento específico del protocolo y debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico en el país donde corresponda.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inmunoterapia (cualquier tipo) para el primer cáncer primario curado.
• Toxicidades agudas y en curso de la terapia previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1, excepto por alopecia, neuropatía y valores de laboratorio presentados en los criterios de inclusión.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días previos a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o la falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento de este tipo.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el tratamiento del estudio; a excepción de los corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Los agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones e IL-2) están prohibidos dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
• Antibióticos orales o intravenosos dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización.

• Antecedentes de reacciones alérgicas graves u otras reacciones de hipersensibilidad a:

  • anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión,
  • productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino, o
  • cualquier componente de la formulación de dostarlimab
• Tratamiento concurrente con cualquier tratamiento contra el cáncer aprobado o en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica. Nota: se permite la hormonoterapia como parte de la atención estándar.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluido (consulte el Apéndice 18.5 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias preexistentes y excepciones en el protocolo.

• Enfermedades infecciosas:

  • infección activa que requiere antibióticos intravenosos,
  • infección grave en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave,
  • hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la detección),
  • hepatitis C activa. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC en la selección,
  • infección por VIH,
  • tuberculosis activa,
  • la vacunación contra la influenza debe administrarse durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir vacunas vivas atenuadas contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización o en cualquier momento durante el estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa: ver detalles en el protocolo.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax.
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior).
• Paciente con FPC conocido por tener un alto riesgo de recaída definido como ≥ 70% de recaída de FPC dentro de los 2 años.
• Pacientes pacientes que son receptores de órganos sólidos.
• Paciente con cáncer primario de origen desconocido (CUP).
• Mujeres embarazadas o lactantes