Vorbeugung von Zweitkrebs mit DOSTARlimab (PREDOSTAR)

Einschlusskriterien:

• Männlicher oder weiblicher Patient, der zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt ist. Hinweis – Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit primärem Krebs im Kindesalter (FPC).
• Patienten mit zuvor histologisch nachgewiesenen primären soliden Tumoren (jeglicher Art), AJCC-Stadium I, II oder III oder IV, wenn M0, haben Anspruch auf eine kurative Behandlung. Hinweis – Die Zeitspanne zwischen dem Ende der Behandlung der ersten Krebserkrankung und der Randomisierung muss <6 Monate betragen.
• Patienten mit mindestens einem Risikofaktor für einen zweiten Primärkrebs (SPC), einschließlich:
• Exposition gegenüber exogenen Risikofaktoren: Tabak (>20YP) ≥ 10 Jahre und noch aktiv und/oder endogene Risikofaktoren (genetische Veranlagung, einschließlich beispielsweise Keimbahnmutationen von p53- oder BRCA-Genen, Lynch-Syndrom oder alle Mutationen von Genen, von denen bekannt ist, dass sie damit in Zusammenhang stehen). mit einem höheren Krebsrisiko gemäß der aktuellen Liste des französischen Nationalen Krebsinstituts
• Verfügbarkeit einer FFPE-Tumorprobe aus der FPC-Erstdiagnose für den histologischen Vergleich im Fall/zum Zeitpunkt der SPC. Hinweis – Der histologische Bericht muss innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung mit einem archivierten FFPE-Tumorblock an den Sponsor gesendet werden.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder .
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse:
• Leukozytenzahl ≥ 2,5 x 109/L,
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Patienten können eine Transfusion erhalten (> 2 Wochen vor der Randomisierung), um dieses Kriterium zu erfüllen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung,
• Thrombozyten ≥ 100 x 109/L,
• Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/L;
• Serumkreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m2 (MDRD- oder CKD-EPI-Formel – siehe Anhang) oder Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden;
• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN;
• Prothrombinzeit/INR ≤ 1,5 oder, wenn der Patient eine therapeutische Antikoagulation erhält, Prothrombinzeit/INR < 3,0
• aPTT ≤ ULN ODER, wenn der Patient eine therapeutische Antikoagulation erhält, muss aPTT < 1,5 ULN sein. Hinweis: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen eine stabile Dosis erhalten.
• Proteinurie durch Urinteststreifen < 2+ oder 24-Stunden-Proteinurie ≤ 1,0 g.
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) <450 ms (oder QTc <480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock).
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind teilnahmeberechtigt, sofern sie eine negative Serum- oder Urinschwangerschaft haben und sich bereit erklären, bis zu 6 Monate nach der letzten Dostarlimab-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dostarlimab-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden, und er sollte in der Lage und willens sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen gegebenenfalls im jeweiligen Land krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Immuntherapie (beliebiger Art) bei geheiltem ersten Primärkrebs.
• Akute und anhaltende Toxizitäten aus früheren Therapien, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien aufgeführt sind.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Bauchoperation, Baucheingriffe oder erhebliche traumatische Bauchverletzung innerhalb von 60 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie oder keine Heilung der Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung; mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen oder topischen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.
• Systemische immunstimulierende Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone und IL-2) sind innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung verboten.
• Orale oder intravenöse Antibiotikagabe innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung.

• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf:

  • chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine,
  • Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder
  • jeder Bestandteil der Dostarlimab-Formulierung
• Gleichzeitige Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen Krebsbehandlung oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht. Hinweis: Eine Hormontherapie als Teil der Standardbehandlung ist zulässig.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich (siehe Anhang 18.5 für eine umfassendere Liste bereits bestehender Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen sowie Ausnahmen im Protokoll.

• Infektionskrankheiten:

  • aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert,
  • schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung,
  • aktive Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] beim Screening),
  • aktive Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR beim Screening negativ auf HCV-RNA ist.
  • HIV infektion,
  • aktive Tuberkulose,
  • Während der Grippesaison sollte eine Grippeimpfung erfolgen. Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder zu keinem Zeitpunkt während der Studie einen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) erhalten.
• Erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankung: Einzelheiten siehe Protokoll.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis im Screening-Thorax-CT-Scan.
• Hinweise auf eine erhebliche unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich schwerwiegender Lebererkrankungen (z. B. Leberzirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Syndrom der oberen Hohlvene).
• Bei Patienten mit FPC besteht bekanntermaßen ein hohes Rückfallrisiko, definiert als ≥ 70 % Rückfall aufgrund von FPC innerhalb von 2 Jahren.
• Patientenpatienten, die solide Organempfänger sind.
• Patient mit primärem Krebs unbekannter Herkunft (CUP).
• Schwangere oder stillende Frauen