Предотвращение второго рака с помощью DOSTARlimab (PREDOSTAR)

Критерии включения:

• Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия. Примечание. Пациенты с первым первичным раком в детстве (FPC) имеют право на участие.
• Пациенты с предварительно подтвержденными гистологически первичными солидными опухолями (любого типа), стадиями AJCC I, II или III или IV, если M0, имеют право на радикальное лечение. Примечание. Время между окончанием лечения первого рака и рандомизацией должно быть <6 месяцев.
• Пациенты с по крайней мере одним фактором риска для второго первичного рака (SPC), в том числе:
• Воздействие экзогенного фактора риска: курение (>20YP) ≥ 10 лет и все еще активные и/или эндогенные факторы риска (генетическая предрасположенность, включая, например, мутации зародышевой линии генов p53 или BRCA, синдром Линча или любые мутации генов, о которых известно, что они связаны с повышенным риском развития рака согласно текущему списку Национального института рака Франции
• Доступность образца опухоли FFPE из первоначального диагноза FPC для гистологического сравнения в случае / во время SPC. Примечание. Гистологический отчет должен быть отправлен спонсору с архивным блоком опухоли FFPE в течение 14 дней после рандомизации.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или .
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных исследований:
• лейкоциты ≥ 2,5 х 109/л,
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Пациенты могут быть перелиты (> 2 недель до рандомизации), чтобы соответствовать этому критерию,
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до рандомизации,
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л,
• Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л;
• Клиренс креатинина сыворотки ≥30 мл/мин/1,73 м2 (формула MDRD или CKD-EPI — см. Приложение) или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​ВГН
• Уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением: могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН;
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН;
• Протромбиновое время/МНО ≤ 1,5 или, если пациент получает терапевтические антикоагулянты, протромбиновое время/МНО < 3,0
• АЧТВ ≤ ВГН ИЛИ, если пациент получает терапевтические антикоагулянты, АЧТВ должно быть < 1,5 ВГН. Примечание. Пациент, получающий терапевтическую антикоагулянтную терапию, должен находиться на стабильной дозе.
• Протеинурия по тесту мочи < 2+ или 24-часовая протеинурия ≤ 1,0 г.
• Скорректированный интервал QT (QTc) <450 мс (или QTc <480 мс для участников с блокадой ножки пучка Гиса).
• Женщины-пациенты детородного возраста имеют право на участие, при условии, что у них отрицательный результат на беременность в сыворотке крови или моче, и они соглашаются использовать адекватные методы контрацепции в течение 6 месяцев после последней дозы достарлимаба.
• Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы достарлимаба.
• Пациент должен понять, подписать и поставить дату в письменной форме добровольного информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом, и должен быть в состоянии и желать соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Пациенты должны иметь медицинскую страховку в стране, где это применимо.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение иммунотерапией (любые виды) по поводу излеченного первого первичного рака.
• Острая и продолжающаяся токсичность от предыдущей терапии, которая не разрешилась до степени ≤ 1, за исключением алопеции, невропатии и лабораторных показателей, представленных в критериях включения.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации, или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или серьезное травматическое повреждение живота в течение 60 дней до рандомизации или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования или отсутствие восстановления от побочных эффектов любой такой процедуры.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до рандомизации или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения; за исключением интраназальных, ингаляционных или местных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерфероны и ИЛ-2) запрещены в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации.
• Пероральные или внутривенные антибиотики в течение 14 дней после рандомизации.

• История тяжелых аллергических или других реакций гиперчувствительности на:

  • химерные или гуманизированные антитела или слитые белки,
  • биофармацевтические препараты, произведенные из клеток яичников китайского хомячка, или
  • любой компонент препарата достарлимаб
• Одновременное лечение любым утвержденным или исследуемым противораковым средством или участие в другом клиническом испытании с терапевтической целью. Примечание. Гормонотерапия в рамках стандартного лечения разрешена.
• История аутоиммунных заболеваний, включая (см. Приложение 18.5 для более полного списка ранее существовавших аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов и исключений в протоколе.

• Инфекционные заболевания:

  • активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков,
  • тяжелая инфекция в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии,
  • активный гепатит В (хронический или острый; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге),
  • активный гепатит С. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС при скрининге,
  • ВИЧ-инфекция,
  • активный туберкулез,
  • вакцинацию против гриппа следует проводить в сезон гриппа. Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до рандомизации или в любое время в ходе исследования.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание: подробности см. в протоколе.
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены).
• Известно, что пациент с ФПК имеет высокий риск рецидива, определяемый как ≥ 70% рецидивов ФПК в течение 2 лет.
• Пациенты, которые являются реципиентами паренхиматозных органов.
• Пациент с первичным раком неизвестного происхождения (CUP).
• Беременные или кормящие женщины