Prevenire i secondi tumori con DOSTARlimab (PREDOSTAR)

Criterio di inclusione:

• Paziente maschio o femmina di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato. Nota: sono ammissibili i pazienti con primo cancro primario infantile (FPC).
• Pazienti con precedenti tumori solidi primari istologicamente provati (qualsiasi tipo), AJCC stadio I, II o III o IV se M0, idonei al trattamento curativo. Nota - Il tempo che intercorre tra la fine del trattamento per il primo tumore e la randomizzazione deve essere <6 mesi.
• Pazienti con almeno un fattore di rischio per il secondo tumore primario (SPC) tra cui:
• Esposizione a fattori di rischio esogeni: tabacco (>20YP) ≥ 10 anni e ancora attivi e/o fattori di rischio endogeni (predisposizione genetica incluse, ad esempio, mutazioni della linea germinale dei geni p53 o BRCA, sindrome di Lynch o qualsiasi mutazione di geni noti per essere associati con un rischio più elevato di cancro secondo l'attuale elenco dell'istituto nazionale francese contro il cancro
• Disponibilità del campione di tumore FFPE dalla diagnosi iniziale FPC per il confronto istologico nel caso/al momento dell'SPC. Nota - Il referto istologico deve essere inviato allo sponsor con il blocco tumorale FFPE archiviato entro 14 giorni dalla randomizzazione.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o .
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio:
• GB ≥ 2,5 x 109/L,
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi (> 2 settimane prima della randomizzazione) per soddisfare questo criterio,
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della randomizzazione,
• Piastrine ≥ 100 x 109/L,
• Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L;
• Clearance della creatinina sierica ≥30 ml/min/1,73 m2 (formula MDRD o CKD-EPI - vedi Appendice) o creatinina sierica ≤1,5 ​​ULN
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), con la seguente eccezione: possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN;
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN;
• Tempo di protrombina/INR ≤ 1,5 o, se il paziente è in trattamento con anticoagulanti terapeutici, tempo di protrombina/INR < 3,0
• aPTT ≤ ULN OPPURE, se il paziente sta ricevendo anticoagulanti terapeutici, aPTT deve essere < 1,5 ULN. Nota: il paziente che riceve l'anticoagulazione terapeutica deve essere a dose stabile.
• Proteinuria mediante dipstick urinario < 2+ o proteinuria delle 24 ore ≤ 1,0 g.
• Intervallo QT corretto (QTc) <450 msec (o QTc <480 msec per i partecipanti con blocco di branca).
• Sono ammissibili le pazienti donne in età fertile, a condizione che abbiano una gravidanza sierica o urinaria negativa e accettino di utilizzare una contraccezione adeguata fino a 6 mesi dopo la dose finale di dostarlimab.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di dostarlimab.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo e deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica nel paese ove applicabile.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con immunoterapia (qualsiasi tipo) per il primo cancro primario curato.
• Tossicità acute e in corso dalla terapia precedente che non si sono risolte al grado ≤ 1, ad eccezione di alopecia, neuropatia e valori di laboratorio presentati nei criteri di inclusione.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione, o chirurgia addominale, interventi addominali o lesione traumatica addominale significativa entro 60 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tali procedure.
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima della randomizzazione o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio; con l'eccezione dei corticosteroidi intranasali, inalatori o topici o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
• Gli agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferoni e IL-2) sono proibiti entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della randomizzazione.
• Antibiotici orali o EV entro 14 giorni dalla randomizzazione.

• Storia di gravi reazioni allergiche o altre reazioni di ipersensibilità a:

  • anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione,
  • biofarmaci prodotti con cellule ovariche di criceto cinese, o
  • qualsiasi componente della formulazione di dostarlimab
• Trattamento concomitante con qualsiasi trattamento antitumorale approvato o sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico. Nota: è consentita l'ormonoterapia come parte dello standard di cura.
• Storia di malattia autoimmune inclusa (vedi Appendice 18.5 per un elenco più completo di malattie autoimmuni preesistenti e deficienze immunitarie ed eccezioni nel protocollo.

• Malattie infettive:

  • infezione attiva che richiede antibiotici EV,
  • infezione grave nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave,
  • epatite B attiva (cronica o acuta; definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening),
  • epatite C attiva. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV allo screening,
  • Infezione da HIV,
  • tubercolosi attiva,
  • la vaccinazione antinfluenzale dovrebbe essere somministrata durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o in qualsiasi momento durante lo studio.
• Malattie cardiovascolari significative: vedere i dettagli nel protocollo.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening.
• Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore).
• Paziente con FPC noto per essere ad alto rischio di recidiva definito come ≥ 70% di recidiva da FPC entro 2 anni.
• Pazienti pazienti che sono destinatari di organi solidi.
• Paziente con cancro primario di origine sconosciuta (CUP).
• Donne in gravidanza o in allattamento