TAS-102 en combinación con Regorafenib o Fruquintinib para el cáncer colorrectal avanzado de tercera línea y superior

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos entre las edades de 18-75 años;
2. Pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado por histología o citología;
3. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han fallado en dos o más terapias estándar; los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa con fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán y otros regímenes, los pacientes pueden recibir inhibidores de EGFR y/o VEGF, y los pacientes pueden haber recibido inmunoterapia previa;
4. Tener al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de eficacia en tumores sólidos RECIST versión 1.1; la lesión medible no debe haber recibido tratamiento local como radioterapia (las lesiones ubicadas dentro del área de radioterapia previa también pueden seleccionarse como lesiones diana si se confirma que se ha producido progresión y cumple los criterios RECIST 1.1);
5. Puntuación ECOG PS: 0 a 1; supervivencia esperada más de 3 meses;
6. La medicación oral está disponible;
7. Tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, es decir, cumplir con los siguientes criterios:

(1) Deben cumplirse los criterios para los análisis de sangre de rutina: nivel de hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L (sin transfusión dentro de los 28 días); Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L. (2) Las pruebas bioquímicas deben cumplir con los siguientes criterios: bilirrubina total en suero (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN); ALT y AST ≤ 2,5 ULN (ALT y AST ≤ 5 ULN si hay metástasis hepáticas); Cr ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min; (Fórmula de Cockcroft-Gault) (3) Función de coagulación adecuada, definida como Razón Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 veces ULN; 8) Pacientes embarazadas o lactantes: 1) Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al programa hasta al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Se requiere que el investigador o la persona designada aconseje a los sujetos sobre cómo lograr una anticoncepción adecuada. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método recomendado por un médico (o combinación de métodos) basado en el tratamiento estándar 2) Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa confirmada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y deben aceptar registrar resultado negativo antes de ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

- estudiar:

1. Pacientes con coagulación anormal o tendencia al sangrado gastrointestinal con medicamentos trombolíticos o anticoagulantes, incluyendo úlceras pépticas activas con sangre oculta en heces++, vómitos con sangre o heces negras dentro de los 3 meses.
2. Cánceres previos o concurrentes con un sitio primario o histología diferente del CCR dentro del año de inscripción, con la excepción del cáncer de cuello uterino curado in situ, cánceres de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga: estadificación Ta, Tis y T1.
3. Se han producido eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (a excepción de la trombosis venosa asociada al catéter tratada adecuadamente que ocurre más de 1 mes después del inicio de la terapia). 6 meses antes del inicio del tratamiento.
4. Cirugía mayor, biopsia o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia en investigación.
5. Heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas.
6. Pacientes con metástasis cerebrales y/o meningitis carcinomatosa.
7. Insuficiencia cardiaca congestiva >clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).
8. Angina inestable (angina en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
9. Arritmia que requiere tratamiento antiarrítmico (se permiten betabloqueantes o digoxina). Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).
10. Pacientes con feocromocitoma
11. Derrame pleural o ascitis que causa restricción respiratoria (≥ CTCAE grado 2 disnea)
12. Infección activa >nivel NCI CTCAE2
13. enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en el momento del consentimiento informado
14. hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, a fármacos de la misma clase que el fármaco del estudio o a excipientes en formas de dosificación
15. uso de inhibidores o inductores de CYP3A4
16. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y recepción del fármaco en investigación y cualquier terapia concomitante que contenga el fármaco en investigación
17. han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y la lesión bajo observación en este estudio está en el área objetivo de la radioterapia
18. Sujetos con tuberculosis activa (TB) que están recibiendo tratamiento antituberculoso o han recibido tratamiento antituberculoso en el año anterior a la selección
19. Sujetos con comorbilidades que requieran tratamiento a largo plazo con fármacos inmunosupresores o corticoides sistémicos o tópicos a dosis inmunosupresoras (>10 mg/día de prednisona u otras hormonas equipotentes).
20. Recibió cualquier vacuna antiinfecciosa (por ejemplo, vacuna contra la influenza, vacuna contra la varicela, vacuna contra el neocoronavirus, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
21. Embarazo o lactancia
22. Proteinuria persistente >3,5 g/24 horas mediante la medición del cociente proteína-creatinina en orina (grado 3, NCI-CTCAE versión 5.0) en muestras de orina aleatorias.
23. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo
24. Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo y número de copias de ADN del VHB positivo (prueba cuantitativa ≥1000 cps/ml)
25. Prueba de sangre positiva para hepatitis C crónica (anticuerpo VHC positivo)
26. insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal
27. Deshidratación ≥ CTCAE Versión 5.0 Nivel 1
28. Las personas que son legalmente incapaces.
29. Cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa que, a juicio del investigador, pueda afectar la adherencia al protocolo, o la firma del Formulario de Consentimiento Informado (ICF) por parte del sujeto, o hacer inapropiada la participación en este ensayo clínico.