TAS-102 in combinazione con Regorafenib o Fruquintinib per carcinoma colorettale avanzato di terza linea e superiore

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni;
2. Pazienti con carcinoma colorettale diagnosticato mediante istologia o citologia;
3. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico che hanno fallito due o più terapie standard; i pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia con fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan e altri regimi, i pazienti possono ricevere inibitori di EGFR e/o VEGF e i pazienti possono aver ricevuto una precedente immunoterapia;
4. Avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione dell'efficacia del tumore solido RECIST versione 1.1; la lesione misurabile non dovrebbe aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (anche le lesioni localizzate all'interno dell'area della precedente radioterapia possono essere selezionate come lesioni target se si conferma che la progressione si è verificata e soddisfa i criteri RECIST 1.1);
5. Punteggio ECOG PS: da 0 a 1; sopravvivenza attesa superiore a 3 mesi;
6. Sono disponibili farmaci per via orale;
7. avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, ovvero soddisfare i seguenti criteri:

(1) Devono essere soddisfatti i criteri per gli esami del sangue di routine: livello di emoglobina (HB) ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione entro 28 giorni); Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×109/L. (2) I test biochimici devono soddisfare i seguenti criteri: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); ALT e AST ≤ 2,5 ULN (ALT e AST ≤ 5 ULN se sono presenti metastasi epatiche); Cr ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min; (Formula di Cockcroft-Gault) (3) Adeguata funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN; 8) Pazienti in gravidanza o allattamento: 1) Le donne e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima di entrare nel programma fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'investigatore o il designato è tenuto a consigliare i soggetti su come ottenere un'adeguata contraccezione. La contraccezione appropriata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) basato su un trattamento standard 2) Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e devono accettare di registrare un risultato negativo prima di entrare nello studio.

Criteri di esclusione:

- studio:

1. Pazienti con coagulazione anormale o tendenza al sanguinamento gastrointestinale in trattamento con farmaci trombolitici o anticoagulanti, incluse ulcere peptiche attive con sangue occulto nelle feci++, vomito con sangue o feci nere entro 3 mesi.
2. Tumori precedenti o concomitanti con un sito primario o un'istologia diversa dal CRC entro l'anno di arruolamento, ad eccezione del cancro cervicale in situ curato, tumori della pelle non melanoma e tumori superficiali della vescica: stadiazione Ta, Tis e T1.
3. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare (ad eccezione di trombosi venosa associata a catetere opportunamente trattata che si verificano più di 1 mese dopo l'inizio della terapia), si sono verificati entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento.
4. Intervento chirurgico maggiore, biopsia o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia sperimentale.
5. Ferite non rimarginate, ulcere o fratture.
6. Pazienti con metastasi cerebrali e/o meningite carcinomatosa.
7. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
8. Angina instabile (angina a riposo), angina di nuova insorgenza (negli ultimi 3 mesi). Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento.
9. Aritmia che richiede terapia antiaritmica (beta-bloccanti o digossina consentiti). Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg nonostante una terapia medica ottimale).
10. Pazienti con feocromocitoma
11. Versamento pleurico o ascite che causano restrizione respiratoria (dispnea di grado 2 CTCAE ≥)
12. Infezione attiva > livello NCI CTCAE2
13. malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi al momento del consenso informato
14. ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci nello studio, ai farmaci della stessa classe del farmaco in studio o agli eccipienti nelle forme di dosaggio
15. uso di inibitori o induttori del CYP3A4
16. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane prima dell'arruolamento e ricevimento del farmaco sperimentale e di qualsiasi terapia concomitante contenente il farmaco sperimentale
17. hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima dell'arruolamento e la lesione sotto osservazione in questo studio è nell'area target della radioterapia
18. Soggetti con tubercolosi attiva (TB) che stanno ricevendo un trattamento antitubercolare o hanno ricevuto un trattamento antitubercolare entro un anno prima dello screening
19. Soggetti con comorbidità che richiedono un trattamento a lungo termine con farmaci immunosoppressori o corticosteroidi sistemici o topici a dosi immunosoppressive (>10 mg/giorno di prednisone o altri ormoni equipotenti).
20. Ricevuto qualsiasi vaccino anti-infettivo (ad es. Vaccino antinfluenzale, vaccino contro la varicella, vaccino contro il neocoronavirus, ecc.) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
21. Gravidanza o allattamento
22. Proteinuria persistente > 3,5 g/24 ore mediante misurazione del rapporto proteine-creatinina nelle urine (grado 3, NCI-CTCAE versione 5.0) in campioni di urina casuali.
23. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo
24. Antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo e numero di copie del DNA dell'HBV positivo (test quantitativo ≥1000 cps/ml)
25. Esame del sangue positivo per l'epatite cronica C (anticorpo HCV positivo)
26. insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale
27. Disidratazione ≥ CTCAE Versione 5.0 Livello 1
28. Persone giuridicamente incompetenti.
29. Qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare l'adesione al protocollo, o la firma del modulo di consenso informato (ICF) da parte del soggetto, o rendere inappropriata la partecipazione a questo studio clinico.