TAS-102 em combinação com Regorafenibe ou Fruquintinibe para câncer colorretal de terceira linha e superior avançado

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos;
2. Pacientes com câncer colorretal diagnosticado por histologia ou citologia;
3. Pacientes com câncer colorretal metastático que falharam em duas ou mais terapias padrão; os pacientes podem ter recebido quimioterapia prévia com fluorouracil, oxaliplatina, irinotecano e outros esquemas, os pacientes podem receber inibidores de EGFR e/ou VEGF e os pacientes podem ter recebido imunoterapia prévia;
4. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação de eficácia de tumor sólido RECIST versão 1.1; a lesão mensurável não deve ter recebido tratamento local, como radioterapia (lesões localizadas dentro da área de radioterapia anterior também podem ser selecionadas como lesões-alvo se for confirmada a ocorrência de progressão e atender aos critérios RECIST 1.1);
5. Pontuação ECOG PS: 0 a 1; sobrevida esperada superior a 3 meses;
6. Medicação oral está disponível;
7. ter função adequada de órgão e medula óssea, ou seja, atender aos seguintes critérios:

(1) Os critérios para exames de sangue de rotina precisam ser atendidos: nível de hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L (sem transfusão em 28 dias); Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L. (2) Os testes bioquímicos precisam atender aos seguintes critérios: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); ALT e AST ≤ 2,5 LSN (ALT e AST ≤ 5 LSN se houver metástases hepáticas); Cr ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min; (Fórmula de Cockcroft-Gault) (3) Função de coagulação adequada, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes LSN; 8) Pacientes grávidas ou amamentando: 1) Mulheres e homens com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no programa até pelo menos 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo. O investigador ou pessoa designada deve aconselhar os participantes sobre como obter uma contracepção adequada. A contracepção apropriada é definida no estudo como qualquer método recomendado pelo médico (ou combinação de métodos) com base no tratamento padrão 2) As mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo confirmado dentro de 7 dias antes do início do tratamento e devem concordar em registrar um resultado negativo antes de entrar no estudo.

Critério de exclusão:

- estudar:

1. Pacientes com coagulação anormal ou tendência a sangramento gastrointestinal sob medicação trombolítica ou anticoagulante, incluindo úlceras pépticas ativas com sangue oculto nas fezes++, vômitos com sangue ou fezes pretas em 3 meses.
2. Cânceres prévios ou concomitantes com localização primária ou histologia diferente do CRC no ano de inscrição, com exceção do câncer cervical in situ curado, câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga: estadiamento Ta, Tis e T1.
3. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar (exceto para trombose venosa associada a cateter adequadamente tratada ocorrendo mais de 1 mês após o início da terapia), ocorreram dentro de 6 meses antes do início do tratamento.
4. Cirurgia de grande porte, biópsia ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da terapia experimental.
5. Feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas.
6. Pacientes com metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa.
7. Insuficiência cardíaca congestiva >New York Heart Association (NYHA) classe 2.
8. Angina instável (angina em repouso), angina de início recente (nos últimos 3 meses). Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento.
9. Arritmia que requer terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos). Hipertensão não controlada. (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg, apesar da terapia médica ideal).
10. Pacientes com feocromocitoma
11. Derrame pleural ou ascite causando restrição respiratória (≥ CTCAE grau 2 dispneia)
12. Infecção ativa > nível NCI CTCAE2
13. doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas no momento do consentimento informado
14. hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, a medicamentos da mesma classe do medicamento do estudo ou a excipientes em formas farmacêuticas
15. uso de inibidores ou indutores do CYP3A4
16. Participação em outro ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da inscrição e recebimento do medicamento experimental e qualquer terapia concomitante contendo o medicamento experimental
17. receberam radioterapia dentro de 4 semanas antes da inscrição e a lesão em observação neste estudo está na área alvo da radioterapia
18. Indivíduos com tuberculose ativa (TB) que estão recebendo tratamento antituberculose ou receberam tratamento antituberculose no período de um ano antes da triagem
19. Indivíduos com comorbidades que requerem tratamento prolongado com drogas imunossupressoras ou corticosteroides sistêmicos ou tópicos em doses imunossupressoras (>10mg/dia de prednisona ou outros hormônios equipotentes).
20. Recebeu qualquer vacina anti-infecciosa (por exemplo, vacina contra influenza, vacina contra varicela, vacina contra neocoronavírus, etc.) dentro de 4 semanas antes da inscrição.
21. Gravidez ou amamentação
22. Proteinúria persistente >3,5 g/24 horas por medição da relação proteína-creatinina na urina (grau 3, NCI-CTCAE versão 5.0) em amostras de urina aleatórias.
23. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo
24. Antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo e número de cópias do DNA do HBV positivo (teste quantitativo ≥1000 cps/ml)
25. Exame de sangue positivo para hepatite C crônica (anticorpo positivo para HCV)
26. insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal
27. Desidratação ≥ CTCAE Versão 5.0 Nível 1
28. Pessoas que são legalmente incapazes.
29. Qualquer outra doença ou condição clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa afetar a adesão ao protocolo, ou a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) pelo sujeito, ou tornar a participação neste ensaio clínico inapropriada.