TAS-102 in Kombination mit Regorafenib oder Fruquintinib bei fortgeschrittenem Darmkrebs der dritten Linie und höher

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter zwischen 18 und 75 Jahren;
2. Patienten mit durch Histologie oder Zytologie diagnostiziertem Darmkrebs;
3. Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, bei denen zwei oder mehr Standardtherapien versagt haben; Patienten dürfen zuvor eine Chemotherapie mit Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan und anderen Therapien erhalten haben, Patienten dürfen EGFR- und/oder VEGF-Inhibitoren erhalten und Patienten dürfen zuvor eine Immuntherapie erhalten haben;
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST-Bewertungskriterien für die Wirksamkeit solider Tumoren Version 1.1 haben; Die messbare Läsion sollte keiner lokalen Behandlung wie Strahlentherapie unterzogen worden sein (Läsionen, die sich im Bereich der vorherigen Strahlentherapie befinden, können auch als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn bestätigt wird, dass eine Progression stattgefunden hat und die RECIST 1.1-Kriterien erfüllt);
5. ECOG-PS-Score: 0 bis 1; erwartetes Überleben mehr als 3 Monate;
6. Es stehen orale Medikamente zur Verfügung;
7. über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, d. h. die folgenden Kriterien erfüllen:

(1) Kriterien für routinemäßige Blutuntersuchungen müssen erfüllt sein: Hämoglobinspiegel (HB) ≥ 90 g/L (keine Transfusion innerhalb von 28 Tagen); Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×109/L. (2) Biochemische Tests müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST ≤ 2,5 ULN (ALT und AST ≤ 5 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); Cr ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 60 ml/min; (Cockcroft-Gault-Formel) (3) Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN; 8) Schwangere oder stillende Patienten: 1) Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn des Programms bis mindestens 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Der Prüfer oder Beauftragte ist verpflichtet, die Probanden darüber zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Als geeignete Empfängnisverhütung wird in der Studie jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) auf der Grundlage einer Standardbehandlung definiert. 2) Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin bestätigt werden und sie müssen einer Aufzeichnung zustimmen ein negatives Ergebnis vor Beginn der Studie.

Ausschlusskriterien:

- Studie:

1. Patienten mit abnormaler Gerinnung oder Neigung zu Magen-Darm-Blutungen, die thrombolytische oder gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, einschließlich aktiver Magengeschwüre mit okkultem Blut im Stuhl++, Erbrechen von Blut oder schwarzem Stuhl innerhalb von 3 Monaten.
2. Frühere oder gleichzeitig auftretende Krebserkrankungen mit einer anderen Primärlokalisation oder Histologie als CRC innerhalb des Jahres der Einschreibung, mit Ausnahme von in situ geheiltem Gebärmutterhalskrebs, nicht-melanozytären Hautkrebsarten und oberflächlichen Blasentumoren: Stadieneinteilung Ta, Tis und T1.
3. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien (mit Ausnahme einer entsprechend behandelten katheterassoziierten Venenthrombose, die mehr als einen Monat nach Therapiebeginn auftritt), sind aufgetreten 6 Monate vor Behandlungsbeginn.
4. Größere Operation, Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Prüftherapie.
5. Nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Brüche.
6. Patienten mit Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis.
7. Herzinsuffizienz >New York Heart Association (NYHA) Klasse 2.
8. Instabile Angina pectoris (Ruheangina pectoris), neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate). Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn.
9. Arrhythmie, die eine antiarrhythmische Therapie erfordert (Betablocker oder Digoxin zulässig). Unkontrollierter Bluthochdruck. (Systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie).
10. Patienten mit Phäochromozytom
11. Pleuraerguss oder Aszites, der eine Atembeschränkung verursacht (Dyspnoe ≥ CTCAE Grad 2)
12. Aktive Infektion > NCI CTCAE2-Level
13. interstitielle Lungenerkrankung mit Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
14. bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Arzneimittel in der Studie, gegen Arzneimittel derselben Klasse wie das Studienmedikament oder gegen Hilfsstoffe in Dosierungsformen
15. Verwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
16. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Anmeldung und Erhalt des Prüfpräparats und einer Begleittherapie, die das Prüfpräparat enthält
17. innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme eine Strahlentherapie erhalten haben und die in dieser Studie beobachtete Läsion im Zielbereich der Strahlentherapie liegt
18. Personen mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine Tuberkulosebehandlung erhalten oder innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine Tuberkulosebehandlung erhalten haben
19. Patienten mit Komorbiditäten, die eine Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva oder systemischen oder topischen Kortikosteroiden in immunsuppressiven Dosen (> 10 mg/Tag Prednison oder andere äquivalente Hormone) erfordern.
20. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einen Impfstoff gegen Infektionen (z. B. Grippeimpfstoff, Varizellenimpfstoff, Neocoronavirus-Impfstoff usw.) erhalten.
21. Schwangerschaft oder Stillzeit
22. Anhaltende Proteinurie > 3,5 g/24 Stunden durch Messung des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin (Grad 3, NCI-CTCAE Version 5.0) in zufälligen Urinproben.
23. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) positiv
24. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und HBV-DNA-Kopienzahl positiv (quantitativer Test ≥ 1000 cps/ml)
25. Positiver Bluttest auf chronische Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv)
26. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert
27. Dehydration ≥ CTCAE Version 5.0 Level 1
28. Personen, die geschäftsunfähig sind.
29. Jede andere klinisch bedeutsame Krankheit oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Unterzeichnung der Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) durch den Probanden beeinträchtigen oder die Teilnahme an dieser klinischen Studie unangemessen machen kann.