TAS-102 в комбинации с регорафенибом или фруктинибом для лечения колоректального рака третьей линии и выше

Критерии включения:

1. пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет;
2. Пациенты с колоректальным раком, диагностированным гистологически или цитологически;
3. Пациенты с метастатическим колоректальным раком, у которых два или более стандартных лечения оказались неэффективными; пациентам разрешается пройти предшествующую химиотерапию фторурацилом, оксалиплатином, иринотеканом и другими схемами, пациентам разрешается получать ингибиторы EGFR и/или VEGF, и пациентам разрешается получать предшествующую иммунотерапию;
4. Иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки эффективности солидных опухолей RECIST версии 1.1; поддающееся измерению поражение не должно подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (поражения, расположенные в области предыдущей лучевой терапии, также могут быть выбраны в качестве целевых поражений, если подтверждено прогрессирование и оно соответствует критериям RECIST 1.1);
5. Оценка ECOG PS: от 0 до 1; ожидаемая выживаемость более 3 месяцев;
6. Доступны пероральные препараты;
7. иметь адекватную функцию органов и костного мозга, т. е. соответствовать следующим критериям:

(1) Должны быть соблюдены критерии рутинных анализов крови: уровень гемоглобина (HB) ≥ 90 г/л (без переливания в течение 28 дней); Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×109/л. (2) Биохимические тесты должны соответствовать следующим критериям: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN); АЛТ и АСТ ≤ 2,5 ВГН (АЛТ и АСТ ≤ 5 ВГН при наличии метастазов в печени); Cr ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин; (формула Кокрофта-Голта) (3) Адекватная функция свертывания, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН; 8) Беременные или кормящие грудью пациенты: 1) Женщины и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала программы, по крайней мере, в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Исследователь или его уполномоченное лицо должны консультировать субъектов о том, как добиться адекватной контрацепции. Надлежащая контрацепция определяется в исследовании как любой рекомендованный с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов), основанный на стандартном лечении. 2) Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, подтвержденный в течение 7 дней до начала лечения, и должны дать согласие на регистрацию отрицательный результат до начала исследования.

Критерий исключения:

- изучать:

1. Пациенты с аномальной коагуляцией или тенденцией к желудочно-кишечному кровотечению при приеме тромболитиков или антикоагулянтов, включая активные пептические язвы со скрытой кровью в кале++, рвотой кровью или черным стулом в течение 3 месяцев.
2. Предшествовавший или сопутствующий рак с первичной локализацией или гистологией, отличной от CRC, в течение года регистрации, за исключением излеченного in situ рака шейки матки, немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря: стадии Ta, Tis и T1.
3. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии (за исключением правильно леченного катетер-ассоциированного венозного тромбоза, возникшего более чем через 1 месяц после начала терапии), произошли в течение за 6 месяцев до начала лечения.
4. Обширное хирургическое вмешательство, биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.
5. Незажившие раны, язвы или переломы.
6. Пациенты с метастазами в головной мозг и/или карциноматозным менингитом.
7. Застойная сердечная недостаточность>класс 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
8. Нестабильная стенокардия (стенокардия покоя), впервые возникшая стенокардия (в течение последних 3 мес). Инфаркт миокарда в течение 6 мес до начала лечения.
9. Аритмия, требующая антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин). Неконтролируемая артериальная гипертензия. (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию).
10. Больные феохромоцитомой
11. Плевральный выпот или асцит, вызывающие ограничение дыхания (≥ одышка 2 степени по CTCAE)
12. Активная инфекция > уровня NCI CTCAE2
13. интерстициальное заболевание легких с признаками и симптомами на момент информированного согласия
14. известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, к препаратам того же класса, что и исследуемый препарат, или к вспомогательным веществам в лекарственных формах
15. использование ингибиторов или индукторов CYP3A4
16. Участие в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до регистрации и получения исследуемого препарата и любой сопутствующей терапии, содержащей исследуемый препарат
17. получили лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, и поражение, наблюдаемое в этом исследовании, находится в целевой области лучевой терапии
18. Субъекты с активным туберкулезом (ТБ), которые проходят противотуберкулезное лечение или получали противотуберкулезное лечение в течение одного года до скрининга.
19. Субъекты с сопутствующими заболеваниями, требующие длительного лечения иммунодепрессантами или системными или местными кортикостероидами в иммунодепрессивных дозах (> 10 мг/день преднизолона или других эквивалентных гормонов).
20. Получил любую противоинфекционную вакцину (например, вакцину против гриппа, вакцину против ветряной оспы, вакцину от неокоронавируса и т. д.) в течение 4 недель до регистрации.
21. Беременность или кормление грудью
22. Стойкая протеинурия >3,5 г/24 часа при измерении соотношения белок-креатинин в моче (класс 3, версия 5.0 NCI-CTCAE) в случайных образцах мочи.
23. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный
24. Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) положительный и число копий ДНК HBV положительное (количественный тест ≥1000 имп/мл)
25. Положительный анализ крови на хронический гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС)
26. почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа
27. Обезвоживание ≥ CTCAE Версия 5.0 Уровень 1
28. Недееспособные лица.
29. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение протокола или подписание субъектом формы информированного согласия (ICF) или сделать участие в данном клиническом исследовании нецелесообразным.