Lenvatinib después de la progresión de atezolizumab-bevacizumab en el carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de CHC según las directrices de la AASLD
2. Enfermedad que no es susceptible de tratamiento curativo (p. ej. cirugía, trasplante, ablación por radiofrecuencia)
3. Tratamiento previo con atezolizumab más bevacizumab como tratamiento de primera línea para el CHC irresecable
4. Progresión después de atezolizumab más bevacizumab, la duración de estos tratamientos debe ser de 2 ciclos de tratamiento consecutivos o más.
5. Al menos 1 lesión no tratada medible RECIST v1.1
6. Recuperación hasta ≤ Grado 1 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
7. Esperanza de vida de 12 semanas o más.
8. Edad ≥ 19 años
9. Estado funcional ECOG de 0, 1

10. Función hematológica adecuada

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/l
    2. Plaquetas ≥ 75 x 109/L
    3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL

11. Función renal adecuada

    1. creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 40 ml/min (usando la ecuación de Cockroft-Gault) Y
    2. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteína en orina de 24 horas < 1 g
12. Puntuación Child-Pugh de 5 o 6
13. Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
14. Albúmina sérica > 2 g/dL (> 20 g/L)
15. Alanina aminotransferasa (ALT) <3,0 límite superior normal (LSN)
16. Terapia antiviral según el estándar de atención local en caso de infección activa por hepatitis B (VHB)
17. Capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y firmar el consentimiento informado.
18. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio
19. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
2. Tratamiento previo con lenvatinib
3. Tratamiento sistémico previo para el CHC, excepto atezolizumab más bevacizumab (es decir, lenvatinib debe ser tratamiento sistémico de segunda línea)
4. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y sean estables durante al menos 3 meses antes de la aleatorización.

5. El sujeto tiene una enfermedad reciente, intercurrente o significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   a. Trastornos cardiovasculares que incluyen i. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la Clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico en la selección.

   ii. Presión arterial no controlada (PA sistólica>150 mmHg o PA diastólica>90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.

   III. Accidente cerebrovascular (incluido AIT), infarto de miocardio u otro evento isquémico dentro de los 6 meses iv. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. El grado de invasión/infiltración tumoral de los vasos sanguíneos principales (p. ej. arteria carótida) debe considerarse debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.

   b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas/sangrado: i. Tumores que invaden el tracto gastrointestinal, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, u obstrucción de la salida gástrica. ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses

6. Cirugía mayor dentro de los 2 meses anteriores a la aleatorización. La curación completa de la cirugía mayor debe haberse producido 1 mes antes de la aleatorización. La curación completa de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido al menos 7 días antes del registro. Sujetos con co clínicamente relevante d. Lesiones pulmonares cavitantes o enfermedad endobronquial
7. Ascitis moderada o grave (se permite ascitis detectada radiológicamente pero clínicamente insignificante)

8. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 21 días posteriores al registro

   * Si el QTcF es > 500 ms en el primer ECG, se deben realizar un total de 3 ECG. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple con la elegibilidad en este sentido.

9. Sujetos que tengan > 1+ proteinuria en la prueba con tira reactiva de orina, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es <1 g/24 horas.
10. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
11. Mujeres que están amamantando o embarazadas en el momento de la selección o al inicio (según lo documentado mediante una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana beta [ß-hCG] (o gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de ß -hCG [o hCG]).
12. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica.
13. Anomalías electrolíticas que no se han corregido.
14. Sujetos que no se han recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento anticancerígeno y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Suspender lenvatinib durante al menos 1 semana antes de la cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente.
15. El participante tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a lenvatinib y/o cualquiera de sus excipientes.
16. Otros trastornos clínicamente significativos que los investigadores consideran inadecuados para el ensayo clínico.