Lenvatinibe após progressão com Atezolizumabe-bevacizumabe no carcinoma hepatocelular

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de CHC de acordo com as diretrizes da AASLD
2. Doença que não é passível de tratamento curativo (ex. cirurgia, transplante, ablação por radiofrequência)
3. Tratamento prévio com atezolizumabe mais bevacizumabe como tratamento de primeira linha para CHC irressecável
4. Progressão após atezolizumab mais bevacizumab, a duração destes tratamentos deve ser de 2 ciclos de tratamento consecutivos ou mais.
5. Pelo menos 1 lesão mensurável não tratada RECIST v1.1
6. Recuperação para ≤ Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte
7. Expectativa de vida de 12 semanas ou mais
8. Idade ≥ 19 anos
9. Status de desempenho ECOG de 0, 1

10. Função hematológica adequada

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x109/L
    2. Plaquetas ≥ 75 x 109/L
    3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL

11. Função renal adequada

    1. creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 40 mL/min (usando a equação de Cockroft-Gault) E
    2. relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas < 1 g
12. Pontuação Child-Pugh de 5 ou 6
13. Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
14. Albumina sérica > 2 g/dL (> 20 g/L)
15. Alanina aminotransferase (ALT) <3,0 limite superior do normal (ULN)
16. Terapia antiviral de acordo com o padrão local de tratamento em caso de infecção ativa por hepatite B (HBV)
17. Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e consentimento informado assinado
18. Sujeitos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose de tratamento de estudo
19. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 30 dias após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
2. Tratamento prévio com lenvatinibe
3. Tratamento sistêmico prévio para CHC, exceto atezolizumabe mais bevacizumabe (ou seja, lenvatinibe deve ser tratamento sistêmico de segunda linha)
4. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam tratadas adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da randomização.

5. O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   a. Distúrbios cardiovasculares, incluindo i. Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo, ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.

   ii. Pressão arterial não controlada (PA sistólica>150 mmHg ou PA diastólica>90 mmHg), apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva.

   iii. AVC (incluindo AIT), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses iv. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (por ex. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada à redução/necrose do tumor após terapia com lenvatinibe.

   b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula/sangramento: i. Tumores invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou do ducto biliar comum, ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses

6. Cirurgia de grande porte 2 meses antes da randomização. A cura completa da cirurgia de grande porte deve ter ocorrido 1 mês antes da randomização. A cura completa de pequenas cirurgias (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do registro. Indivíduos com código clinicamente relevante d. Lesões pulmonares cavitantes ou doença endobrônquica
7. Ascite moderada ou grave (ascite detectada radiologicamente, mas clinicamente insignificante é permitida)

8. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms em até 21 dias do registro

   * Se o QTcF for > 500 ms no primeiro ECG, deverão ser realizados um total de 3 ECGs. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a este respeito.

9. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de urina com fita reagente, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.
10. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo
11. Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana [ß-hCG] (ou gonadotrofina coriônica humana [hCG]) com sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de ß -hCG [ou hCG]).
12. Diagnóstico de outra doença maligna dentro de 2 anos antes da randomização, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica
13. Anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas.
14. Indivíduos que não se recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento anticâncer e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia. Suspender o lenvatinibe por pelo menos 1 semana antes da cirurgia eletiva. Não administre por pelo menos 2 semanas após uma cirurgia de grande porte e até a cicatrização adequada da ferida.
15. O participante apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao lenvatinibe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
16. Outros distúrbios clinicamente significativos que são considerados pelos investigadores como inadequados para o ensaio clínico