Ленватиниб после прогрессирования терапии атезолизумабом-бевацизумабом при гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

1. Диагностика ГЦК в соответствии с рекомендациями AASLD
2. Заболевание, не поддающееся радикальному лечению (например, хирургия, трансплантация, радиочастотная абляция)
3. Предыдущее лечение атезолизумабом плюс бевацизумабом в качестве терапии первой линии при неоперабельном ГЦК.
4. Прогрессирование после терапии атезолизумабом и бевацизумабом, продолжительность этих курсов лечения должна составлять 2 последовательных цикла лечения или более.
5. По крайней мере, 1 измеримое нелеченое поражение RECIST v1.1.
6. Восстановление до степени ≤ 1 от токсичности, связанной с любым предыдущим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначительными и/или стабильными на поддерживающей терапии.
7. Ожидаемая продолжительность жизни 12 недель или дольше
8. Возраст ≥ 19 лет
9. Статус производительности ECOG 0, 1

10. Адекватная гематологическая функция

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 x109/л
    2. Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
    3. Гемоглобин ≥ 10 г/дл

11. Адекватная функция почек

    1. креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормального или расчетного клиренса креатинина ≥ 40 мл/мин (с использованием уравнения Кокрофта-Голта) И
    2. Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,1 мг/ммоль) или белок в суточной моче < 1 г
12. Оценка Чайлд-Пью 5 или 6 баллов
13. Общий билирубин ≤ 2 мг/дл (≤ 34,2 мкмоль/л)
14. Сывороточный альбумин > 2 г/дл (> 20 г/л)
15. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) <3,0 верхней границы нормы (ВГН)
16. Противовирусная терапия в соответствии с местными стандартами лечения при активной инфекции гепатита B (HBV).
17. Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал информированное согласие.
18. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата. исследование лечения
19. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы.

Критерий исключения:

1. Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома
2. Предыдущее лечение ленватинибом
3. Предыдущее системное лечение ГЦК, за исключением атезолизумаба плюс бевацизумаба (т.е. ленватиниб должен быть системным лечением второй линии)
4. Известные метастазы в головной мозг или краниально-эпидуральное заболевание, если не проводилось адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и не наблюдалась стабильность в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации.

5. У субъекта имеется неконтролируемое, серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые заболевания, включая i. Значительные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе, превышающая класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая медицинского лечения при скрининге.

   ii. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД > 150 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.

   iii. Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие в течение 6 месяцев iv. Кровотечения или тромботические нарушения или субъекты с риском тяжелого кровотечения. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонную артерию) следует рассмотреть из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.

   б. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования/кровотечения свища: i. Опухоли, поражающие желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка ii. Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 мес.

6. Масштабное хирургическое вмешательство в течение 2 месяцев до рандомизации. Полное заживление после серьезной операции должно было произойти за 1 месяц до рандомизации. Полное заживление после небольшой операции (например, простого иссечения, удаления зуба) должно произойти не менее чем за 7 дней до регистрации. Субъекты с клинически значимым заболеванием d. Кавитирующие поражения легких или эндобронхиальные заболевания
7. Умеренный или тяжелый асцит (допускается рентгенологически выявляемый, но клинически незначимый асцит)

8. Корректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 21 дня с момента регистрации

   * Если QTcF > 500 мс на первой ЭКГ, необходимо выполнить всего 3 ЭКГ. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект соответствует критериям отбора в этом отношении.

9. Субъекты с протеинурией > 1+ при тестировании мочи с помощью тест-полосок, за исключением случаев, когда 24-часовой сбор мочи для количественной оценки показывает, что белок в моче составляет <1 г/24 часа.
10. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
11. Женщины, кормящие грудью или беременные во время скрининга или исходного уровня (что подтверждено положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ] (или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами β. -ХГЧ [или ХГЧ]).
12. Диагностика другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до рандомизации, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, которые считаются излеченными и не лечатся системной терапией.
13. Электролитные нарушения, которые не были устранены.
14. Субъекты, которые не выздоровели должным образом от какой-либо токсичности других схем противоракового лечения и/или осложнений после серьезного хирургического вмешательства до начала терапии. Приостановите прием ленватиниба как минимум за 1 неделю до плановой операции. Не применять в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления ран.
15. У участника имеется тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к ленватинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
16. Другие клинически значимые расстройства, которые исследователи считают непригодными для клинического исследования.