Lenvatinib po progresi na atezolizumab-bevacizumab u hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnostika HCC podle guidelines AASLD
2. Onemocnění, které nelze léčit (např. operace, transplantace, radiofrekvenční ablace)
3. Předchozí léčba atezolizumabem plus bevacizumab jako léčba první volby u neresekabilního HCC
4. Progrese po atezolizumabu plus bevacizumab, délka těchto léčeb musí být 2 po sobě jdoucí léčebné cykly nebo více.
5. Alespoň 1 RECIST v1.1 měřitelná neléčená léze
6. Zotavení na ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
7. Předpokládaná délka života 12 týdnů nebo déle
8. Věk ≥ 19 let
9. Stav výkonu ECOG 0, 1

10. Přiměřená hematologická funkce

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x109/l
    2. Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
    3. Hemoglobin ≥ 10 g/dl

11. Přiměřená funkce ledvin

    1. sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultovy rovnice) A
    2. poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) nebo protein v moči < 1 g za 24 hodin
12. Child-Pugh skóre 5 nebo 6
13. Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/L)
14. Sérový albumin > 2 g/dl (> 20 g/l)
15. Alaninaminotransferáza (ALT) < 3,0 horní hranice normálu (ULN)
16. Antivirová terapie podle místní standardní péče v případě aktivní infekce hepatitidou B (HBV).
17. Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu a podepsaný informovaný souhlas
18. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
19. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
2. Předchozí léčba lenvatinibem
3. Předchozí systémová léčba HCC, s výjimkou atezolizumabu plus bevacizumabu (tj. lenvatinib musí být systémovou léčbou druhé linie)
4. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před randomizací.

5. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy včetně i. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.

   ii. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>150 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.

   iii. Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda do 6 měsíců iv. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.

   b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby/krvácení píštěle: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střev, nitrobřišní absces do 6 měsíců

6. Velká operace do 2 měsíců před randomizací. Úplné zhojení po velké operaci muselo nastat 1 měsíc před randomizací. Úplné zhojení po drobné operaci (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před registrací. Subjekty s klinicky relevantní ko d. Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění
7. Střední nebo těžký ascites (Radiologicky detekovaný, ale klinicky nevýznamný ascites je povolen)

8. Opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 21 dnů od registrace

   * Pokud je QTcF > 500 ms na prvním EKG, měla by být provedena celkem 3 EKG. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.

9. Subjekty s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.
10. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
11. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo výchozím stavu (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [ß-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek ß -hCG [nebo hCG]).
12. Diagnóza jiné malignity do 2 let před randomizací, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií
13. Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny.
14. Subjekty, které se před zahájením léčby adekvátně nezotavily z jakékoli toxicity z jiných protirakovinných léčebných režimů a/nebo komplikací z velkého chirurgického zákroku. Vysadit lenvatinib alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým výkonem. Nepodávejte po dobu alespoň 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.
15. Účastník má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na lenvatinib a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
16. Jiné klinicky významné poruchy, které jsou zkoušejícími posouzeny jako nevhodné pro klinickou studii