Lenvatinib dopo la progressione su Atezolizumab-bevacizumab nel carcinoma epatocellulare

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di HCC secondo le linee guida AASLD
2. Malattia che non è suscettibile di un trattamento curativo (ad es. chirurgia, trapianto, ablazione con radiofrequenza)
3. Precedente trattamento con atezolizumab più bevacizumab come trattamento di prima linea per l'HCC non resecabile
4. Progressione dopo atezolizumab più bevacizumab, la durata di questi trattamenti deve essere di 2 cicli di trattamento consecutivi o più.
5. Almeno 1 lesione non trattata misurabile RECIST v1.1
6. Recupero a ≤ Grado 1 dalle tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto
7. Aspettativa di vita di 12 settimane o più
8. Età ≥ 19 anni
9. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0, 1

10. Funzione ematologica adeguata

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x109/L
    2. Piastrine ≥ 75 x 109/L
    3. Emoglobina ≥ 10 g/dl

11. Funzionalità renale adeguata

    1. creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della clearance normale o calcolata della creatinina ≥ 40 ml/min (utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault) E
    2. rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g
12. Punteggio Child-Pugh di 5 o 6
13. Bilirubina totale ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l)
14. Albumina sierica > 2 g/dL (> 20 g/L)
15. Alanina aminotransferasi (ALT) < 3,0 limite superiore della norma (ULN)
16. Terapia antivirale secondo lo standard di cura locale in caso di infezione attiva da epatite B (HBV).
17. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e il consenso informato firmato
18. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad esempio metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento di studio
19. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
2. Precedente trattamento con lenvatinib
3. Precedente trattamento sistemico per l'HCC, ad eccezione di atezolizumab più bevacizumab (ad es. lenvatinib deve essere un trattamento sistemico di seconda linea)
4. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima della randomizzazione.

5. Il soggetto presenta una malattia incontrollata, significativa, intercorrente o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   UN. Disturbi cardiovascolari tra cui i. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richiede trattamento medico allo screening.

   ii. Pressione arteriosa non controllata (pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.

   iii. Ictus (incluso TIA), infarto miocardico o altro evento ischemico entro 6 mesi iv. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di emorragia grave. Il grado di invasione/infiltrazione del tumore nei principali vasi sanguigni (ad es. carotide) deve essere presa in considerazione a causa del rischio potenziale di grave emorragia associata a restringimento/necrosi del tumore in seguito alla terapia con lenvatinib.

   B. Patologie gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione/sanguinamento di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi

6. Intervento chirurgico maggiore entro 2 mesi prima della randomizzazione. La guarigione completa da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima della randomizzazione. La guarigione completa da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) deve essere avvenuta almeno 7 giorni prima della registrazione. Soggetti con co clinicamente rilevante d. Lesione/i polmonare cavitante/i o malattia endobronchiale
7. Ascite moderata o grave (è consentita un'ascite rilevata radiologicamente ma clinicamente insignificante)

8. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 21 giorni dalla registrazione

   * Se il QTcF è > 500 ms nel primo ECG, è necessario eseguire un totale di 3 ECG. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per il QTcF è ≤ 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.

9. Soggetti con > 1+ proteinuria al test delle urine con striscia reattiva, a meno che una raccolta di urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa indichi che la proteina urinaria è <1 g/24 ore.
10. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
11. Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per la beta-gonadotropina corionica umana [ß-hCG] (o gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di ß -hCG [o hCG]).
12. Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado considerati curati e non trattati con terapia sistemica
13. Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette.
14. Soggetti che non si sono ripresi adeguatamente da eventuali tossicità derivanti da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicazioni da interventi chirurgici maggiori prima di iniziare la terapia. Sospendere lenvatinib per almeno 1 settimana prima dell'intervento chirurgico elettivo. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante e fino ad un'adeguata guarigione della ferita.
15. Il partecipante presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a lenvatinib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
16. Altri disturbi clinicamente significativi giudicati dai ricercatori non idonei per la sperimentazione clinica