Lenwatynib po progresji leczenia atezolizumabem-bewacyzumabem w raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Diagnostyka HCC zgodnie z wytycznymi AASLD
2. Choroba, której nie można wyleczyć (np. operacja, przeszczep, ablacja prądem o częstotliwości radiowej)
3. Wcześniejsze leczenie atezolizumabem i bewacyzumabem jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku nieoperacyjnego HCC
4. Progresja po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, czas trwania tych terapii musi wynosić co najmniej 2 kolejne cykle leczenia.
5. Co najmniej 1 mierzalna, nieleczona zmiana RECIST v1.1
6. Powrót do ≤ stopnia 1 po wystąpieniu toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem, chyba że działania niepożądane są nieistotne klinicznie i/lub trwałe podczas leczenia wspomagającego
7. Oczekiwana długość życia 12 tygodni lub dłużej
8. Wiek ≥ 19 lat
9. Stan wydajności ECOG 0, 1

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x109/l
    2. Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
    3. Hemoglobina ≥ 10 g/dL

11. Odpowiednia czynność nerek

    1. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normalnego lub obliczonego klirensu kreatyniny ≥ 40 ml/min (przy użyciu równania Cockrofta-Gaulta) ORAZ
    2. stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu < 1 g
12. Wynik Child-Pugh na poziomie 5 lub 6
13. Bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
14. Albumina w surowicy > 2 g/dl (> 20 g/l)
15. Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3,0 górna granica normy (GGN)
16. Terapia przeciwwirusowa zgodnie z lokalnymi standardami postępowania w przypadku aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
17. Potrafi zrozumieć i zastosować się do wymagań protokołu oraz podpisać świadomą zgodę
18. Aktywne seksualnie, płodne uczestniczki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod barierowych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub diafragmy z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leczenie studyjne
19. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowy
2. Wcześniejsze leczenie lenwatynibem
3. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe HCC, z wyjątkiem atezolizumabu i bewacyzumabu (tj. lenwatynib musi być leczeniem ogólnoustrojowym drugiego rzutu)
4. Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, jeśli nie zostaną odpowiednio leczone radioterapią i (lub) zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stan stabilny przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją.

5. U pacjenta występuje niekontrolowana, znacząca, współistniejąca lub niedawna choroba, w tym między innymi następujące stany:

   A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym m.in. Znaczące zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia podczas badania przesiewowego.

   II. Niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego.

   iii. Udar (w tym TIA), zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy iv. Krwawienie lub zaburzenia zakrzepowe lub osoby z ryzykiem ciężkiego krwotoku. Stopień inwazji/naciekania przez nowotwór głównych naczyń krwionośnych (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.

   B. Zaburzenia żołądka i jelit (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania/krwawienia przetoki: Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa żołądka, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność wylotu żołądka ii. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy

6. Poważna operacja w ciągu 2 miesięcy przed randomizacją. Całkowite wygojenie po poważnej operacji musiało nastąpić 1 miesiąc przed randomizacją. Całkowite wyleczenie drobnego zabiegu chirurgicznego (np. prostego wycięcia, ekstrakcji zęba) musi nastąpić co najmniej 7 dni przed rejestracją. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą cod. Kawitacyjne zmiany w płucach lub choroba wewnątrzoskrzelowa
7. Umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze (dopuszczalne wodobrzusze wykryte radiologicznie, ale nieistotne klinicznie)

8. Skorygowany odstęp QT obliczony wzorem Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 21 dni od rejestracji

   * Jeżeli QTcF wynosi > 500 ms w pierwszym EKG, należy wykonać w sumie 3 EKG. Jeżeli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria w tym zakresie.

9. Pacjenci z białkomoczem > 1+ w badaniu paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.
10. Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych
11. Kobiety karmiące piersią lub w ciąży na etapie badania przesiewowego lub na początku badania (co udokumentowano dodatnim wynikiem testu na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową [ß-hCG] (lub ludzką gonadotropinę kosmówkową [hCG]) o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek ß -hCG [lub hCG]).
12. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed randomizacją, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, uznawanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową
13. Nieprawidłowości elektrolitowe, które nie zostały skorygowane.
14. Pacjenci, którzy przed rozpoczęciem leczenia nie wyzdrowieli w wystarczającym stopniu po toksyczności innych schematów leczenia przeciwnowotworowego i (lub) powikłaniach po poważnym zabiegu chirurgicznym. Należy wstrzymać podawanie lenwatynibu na co najmniej 1 tydzień przed planową operacją. Nie stosować przez co najmniej 2 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się ran.
15. Uczestnik ma ciężką nadwrażliwość (≥stopnia 3) na lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
16. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które badacze uznali za nieodpowiednie do badania klinicznego